Файл: 26_Gormony_steroid.doc

Минералокортикоиды – гормоны коры ндпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na⁺и секреции ионов К⁺в дистальных отделах дистальных почечных канальцев. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na⁺и увеличивается выделение из организма ионовК⁺.

При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:

отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды,
повышение артериального давления,
гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.

При недостатке минералокортикоидов (например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.

Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником - дезоксикортикостерон. Лекарственный препарат дезоксикортикостерона дезоксикортон назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении. Применяют сублингвально или вводят внутримышечно.

В качестве препарата с минералокортикоидной активностью в порядке заместительной терапии внутрь назначают флудрокортизон (кортинефф).

Антагонистом минералокортикоидов является спиронолактон (верошпирон), который блокирует рецепторы альдостерона.

Применяется при первичном гиперальдостеронизме, в качестве диуретика и гипотензивного средства.

Эплеренон сходен со спиронолактоном; не влияет на андрогенные рецепторы.

Препараты гормонов женских половых желез

Женские половые гормоны вырабатываются яичниками. Фолликулы яичников продуцируют эстрогенные гормоны, с активностью которых связаны развитие вторичных половых признаков и пролиферативная фаза в первой половине менструального цикла. Развитие фолликулов и секреция эстрогенов стимулируются фолликулостимулирующим гормоном передней доли гипофиза. По принципу обратной отрицательной связи эстрогены угнетают продукцию фолликулостимулирующего гормона и гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса.

В середине цикла регистрируют повышение уровня лютеинизирующего гормона, под влиянием которого происходит овуляция: из созревшего фолликула выделяется яйцеклетка и через маточные (фаллопиевы) трубы попадает в полость матки.

На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое начинает продуцировать гестагенные гормоны. При этом выработка эстрогенов резко уменьшается; развивается секреторная фаза цикла. Начало секреторной фазы можно определить по повышению ректальной температуры на 0,5 ⁰С.

Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело развивается и продолжать выделять в кровь гестагенные гормоны, способствующие сохранению беременности. По принципу обратной отрицательной связи гестагены угнетают продукцию лютеинизирующего гормона передней доли гипофиза и гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса.

Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, желтое тело атрофируется и уровень гестагенов крови снижается. В конце цикла повышается уровень эстрогенов, что способствует началу менструации.

Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают эстрогенные и гестагенные лекарственные препараты.

Эстрогенные препараты. Истинным эстрогенным гормоном считают эстрадиол. Существуют лекарственные препараты эстрадиола, в частности, эстрадиола дипропионат; вводится внутримышечно. Синтетический аналог эстрадиола этинилэстрадиол назначают внутрь. Парентерально и внутрь назначают нестероидное соединение с эстрогенной активностью гексэстрол (синэстрол).

Применяют эстрогенные препараты в порядке заместительной терапии при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связвнных с этим нарушениях (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и т.п.).

Эстрогенные препараты применяют при бесплодии, нарушениях менструального цикла, обычно в сочетании с гестагенными препаратами. В первой половине цикла назначают эстроген, во второй – гестаген, имитируя таким образом естественный гормональный фон.

Эстрогены препятствуют развитию остеопороза (препятствуют резорбции костной ткани); оказывают благоприятное влияние на липидный состав крови: повышают уровень ЛПВП и снижают ЛПНП.

Комбинированные препараты эстрогенов в сочетании с гестагенами (климен, климонорм, трисеквенс) назначают женщинам при климактерических расстройствах (приливы, потливость, сердцебиение, парестезии, атрофический вагинит, остеопороз). Назначение в этот период только эстрогенов может стимулировать развитие опухоли молочной железы.

Гексэстрол применяют при раке предстательной железы.

Побочные эффекты эстрогенных препаратов: тошнота, рвота, анорексия, нагрубание молочных желез, отеки (задержка Na⁺и воды), нарушения функции печени, повышение свертываемости крови (повышение уровней факторов свертывания крови II, IX, X и фибриногена, снижение уровня антитромбина III); возможны тромбозы.

Антиэстрогенные препараты блокируют рецепторы эстрогенных гормонов, в частности, в гипоталамусе и гипофизе. При этом ослабляется тормозное влияние эстрогенов на продукцию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и секреция этих гормонов увеличивается. Антиэстрогенные препараты кломифен и тамоксифен используют в качестве индукторов овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторный цикл).

У женщин в постменопаузе из тестостерона образуется эстрадиол, который может быть причиной развития эстроген-зависимой опухоли молочной железы. В связи с эти антиэстрогенные препараты тамоксифен, торемифен (фарестон) назначают в постменопаузном периоде при раке молочной железы.

Существуют лекарственные препараты, которые препятствуют образованию эстрогенов. К таким препаратам относятся ингибиторы ароматазы (способствует образованию эстрона из андростендиона и эстрадиона из тестостерона) анастрозол и летрозол (фемара), применяемые при раке молочной железы в постменопаузном периоде.

Гестагенные препараты. Истинным гестагенным гормоном (гормон желтого тела) является прогестерон. Лекарственный препарат прогестерона имеет то же название. Прогестерон вводят внутримышечно 1 раз в день. Гестагенный препарат длительного действия гидроксипрогестерона капронат вводят внутримышечно 1 раз в неделю. Для назначения внутрь применяют дидрогестерон. При приеме внутрь эффективны левоноргестрел, линестренол, норэтистерон, которые применяют обычно в составе противозачаточных средств.

Гестагенные препараты снижают возбудимость миометрия во время беременности и поэтому применяются при угрожающих и начинающихся выкидышах. Кроме того, гестагенные препараты в сочетании с эстрогенными назначают при бесплодии, нарушениях менструального цикла.

Гестагены входят в состав противозачаточных средств для приема внутрь.

Побочные эффекты гестагенов: акне, задержка жидкости в организме, увеличение массы тела, бессонница, депрессии, гирсутизм, нарушения менструального цикла.

Антигестагенный препарат мифепристон частичный агонист гестагенных рецепторов; препятствует действию прогестерона) применяют для прерывания беременности в I триместре. Для этой цели мифепристон назначают однократно внутрь, а через 48 часов применяют один из препаратов простагландина Е₁– мизопростол (внутрь) или гемепрост (в виде пессария).

Мифепристон нарушает овуляцию и может быть использован в качестве посткоитального противозачаточного средства.

Гормональные контрацептивы

Физиологическая регуляция овуляции и механизм действия пероральных контрацептивов

Основную регулирующую роль в деятельности репродуктивной системы у женщин имеет гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система. В зависимости от циклического выброса в кровь гонадотропинов (рилизинг-гормонов) клетками ядер гипоталамуса происходит волнообразная выработка гормонов гипофиза и, как следствие, циклическая секреция женских половых гормонов: эстрогенов и прогестерона яичниками и желтым телом, что определяет характер физиологических изменений в женских половых органах в течение одного менструального цикла. В свою очередь, по принципу обратной связи, в результате волнообразных процессов роста и созревания фолликулов и желтых тел в яичниках женщины, регулируется функциональное состояние центров гипоталамуса, поддерживается их циклическая деятельность.

Репродуктивный период в жизни женщины характеризуется ритмичным созреванием яйцеклеток и активной гормональной функцией системы гипоталамус-гипофиз-яичники, что обеспечивает полноценный (двухфазный) менструальный цикл. Менструальным циклом называют промежуток между двумя менструациями: от первого дня предыдущего до первого дня последующего кровотечения. В этот промежуток времени происходит последовательная смена фаз роста и созревания фолликула, завершающаяся овуляцией, а также образование и развитие желтого тела. Длительность менструального цикла, как правило, составляет 21-36 дней. Наиболее часто наблюдается 28-дневный цикл (у 60-75% женщин).

Менструальный цикл протекает следующим образом:

Гонадотропин-рилизинг-гормон стимулирует тоническую (постоянную) секрецию гонадотропинов, что обусловливает рост и развитие фолликулов, секретом которых являются эстрогены.
Циклическая (пульсирующая) секреция гонадотропин-рилизинг-гормона вызывает образование максимального количества гонадотропинов и эстрогенов, что вызывает овуляцию — разрыв зрелого фолликула и выход яйцеклетки в брюшную полость, а затем в маточную трубу.
Большое количество эстрогенов, которые циркулируют в это время в крови, угнетает дальнейшую секрецию фолликулостимулирующего гормона гипофиза и активизируют секрецию лютеинизирующего гормона.
Лютеинизирующий гормон совместно с пролактином стимулируют образование после овуляции на месте разорвавшегося фолликула желтого тела. Секретом желтого тела является прогестерон.
Увеличение количества прогестерона, в свою очередь, тормозит дальнейшую секреции лютеинизирующего гормона.

Под влиянием эстрогенов, которые накапливаются в организме женщины, шейка матки размягчается, увлажняется и раскрывается, железы шейки матки выделяют жидкий тягучий слизистый секрет, который способствует продвижению сперматозоидов.

После овуляции фолликул, из которого освободилась яйцеклетка, превращается в желтое тело, которое выделяет эстрогены и прогестерон. Под влиянием прогестерона слизь в шейке матки из влажной смазки превращается в густую и липкую среду. Если яйцеклетка не оплодотворена, она распадается, а уровни эстрогена и прогестерона остаются высокими в течение 10-15 дней, после чего начинают снижаться. Снижение содержания гормонов в крови вызывает отторжение функционального слоя эндометрия и, следовательно, менструацию.

Гормональные пероральные контрацептивные препараты по принципу обратной связи, подобно естественным половым гормонам, тормозят секрецию гонадотропинов гипофизом, а следовательно, развитие яйцеклеток в фолликулах и овуляцию. Препараты также вызывают изменения эндометрия (истончение), препятствующие имплантации яйцеклетки, воздействуют на физико-химические свойства слизи в шейке матки, делая ее более вязкой и непроходимой для спермы, замедляют скорость прохождения яйцеклетки по фаллопиевым трубам (изменяют перистальтику маточных труб).

Классификация пероральных гормональных контрацептивов

1) Комбинированные оральные контрацептивы

а) однофазные

Марвелон Силест Ригевидон

б) двухфазные

Антеовин

в) трехфазные

Трисистон Триквилар Три-регол

2) Гестагенные препараты

а) мини-пили

Микронор Микролют

б) посткоитальные

Постинор

в) парентеральные

Депо-провера Норплант

Комбинированные пероральные контрацептивы

Комбинированные пероральные контрацептивы в каждой таблетке содержат комбинацию эстрогенов и прогестинов. В монофазных препаратах все таблетки имеют постоянный состав, поэтому при их назначении содержание эстрогенного и гестагенного компонентов в крови одинаково на протяжении всего цикла. При использовании двухфазных препаратов содержание гестагенного компонента в крови во второй фазе менструального цикла повышается, а в случае применения трехфазных – увеличение дозы гестагенного компонента происходит ступенчато, в 3 этапа, тогда как доза эстрогенов в первой и третьей фазе цикла остается неизменной. Переменные дозы эстрогенов и гестагенов имитируют уровень гормонов при физиологическом менструальном цикле. Этим достигается снижение на 20-40% дозы гормонов без утраты эффективности.

Недостатки

Требуется постоянное желание предохраняться от беременности и ежедневный прием.
После прекращения приема возможна некоторая задержка восстановления фертильности.
Нарушение режима приема препаратов существенно повышает риск развития беременности.
При одновременном приеме некоторых лекарственных средств (например, противосудорожных, противотуберкулезных препаратов) возможно снижение эффективности контрацепции.
Необходимо наличие возможности постоянного пополнения запаса препарата.
Возможны некоторая тошнота, головокружение, незначительная болезненность молочных желез, головные боли, незначительные мажущие выделения.
Возможны кратковременные изменения психоэмоционального фона (настроения, либидо).
Возможно незначительное изменение массы тела.
В редких случаях возможны серьезные осложнения инсульт, тромбы в легких и т. п.
Данный метод контрацепции не защищает и не снижает риск развития заболеваний, передающихся половым путем.

Категории женщин, которым не рекомендуется использовать комбинированные пероральные контрацептивы

Беременные женщины (при установленной или предполагаемой беременности).
Женщины, кормящие грудью.
Женщины, имеющие необъяснимые вагинальные кровотечения (до установления их причины).
Женщины с активными заболеваниями печени (вирусным гепатитом).
Курящие женщины старше 35 лет.
Женщины, имеющие в анамнезе повышенное АД (>180/110 мм рт. ст.) и/или инсульт, инфаркт.
Женщины, имеющие нарушения свертывающей системы крови в анамнезе.
Женщины, имеющие осложненное течение сахарного диабета в анамнезе.
Женщины, имеющие рак молочной железы (в прошлом или в настоящее время).
Женщины, страдающие мигренями и имеющие очаговые неврологические симптомы.
Женщины, принимающие противосудорожные и/или противотуберкулезные препараты.

Критерии выбора комбинированных пероральных контрацептивов

Основным принципом выбора препарата при назначении гормональной контрацепции является использование наименьшей дозы стероидов, которая была бы достаточна для обеспечения надежного предохранения от нежеланной беременности. Особенно важно соблюдение этого принципа при первом применении гормональной контрацепции в раннем репродуктивном возрасте. Согласно современным воззрениям рекомендуется отдавать предпочтение препаратам, в которых доза эстрогенов не превышает 30-35 мкг, а доза прогестинов не должна быть выше, чем эквивалентная 150 мкг левоноргестрела или 1 мг норэтистерона. При выборе препарата следует учитывать конституциональный тип женщины, данные анамнеза, гинекологического и эндокринологического обследования.

Препараты, содержащие высокую дозу эстрогенов (более 50 мкг), и сейчас выпускаются и имеются в ассортименте аптек. Однако эти препараты в настоящее время используются преимущественно с лечебной целью.