ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 04.10.2020
Просмотров: 3455
Скачиваний: 84
клиническом улучшении
);
•
о появлении или обострении симптомов депрессии при недостатке в диете
предшественника серотонина
—
триптофана
;
•
о снижении плотности белков-транспортеров
,
осуществляющих обратный захват
серотонина через пресинаптическую мембрану
.
В результате молекулярно-генетических исследований обнаружен и полиморфизм
участка гена белка
—
переносчика серотонина
,
а также ассоциация между одним
из вариантов этого участка и монополярной формой эндогенной депрессии
.
На участие норадренергической системы
указывают
:
•
терапевтическая эффективность ингибиторов обратного захвата норадреналина
(мапротилин
,
миансерин
);
•
снижение концентрации метаболитов норадреналина в спинномозговой
жидкости и моче больных
.
Предполагается
,
что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое влияние
путем потенцирования синаптической передачи в норадренергических и
серотонинергических синапсах
.
В связи с различиями эффективности терапии
разными антидепрессантами допускается существование нескольких
нейрохимических типов депрессий
,
связанных преимущественно с дефицитом
серотонина
,
с избытком серотонина
,
но снижением чувствительности
постсинаптических рецепторов
,
с истощением норадреналина и серотонина
(поздние депрессии
)
или с нарушением баланса этих нейротрансмиттеров
[Costa e
Silva 3. A., 1980; Nair N. P. V., Sharma M., 1989].
В последние годы появились данные об участии в патогенезе депрессий
регуляторных пептидов
,
в первую очередь кортикотропин рилизинг-фактора
(КРФ
).
Кортикотропин рилизинг-фактор синтезируется клетками гипоталамуса и
вызывает выделение в кровь из передней доли гипофиза адренокортикотропного
гормона
(
АКТГ
),
который
,
в свою очередь
,
провоцирует выброс кортизола корой
надпочечников
.
В норме кортизол тормозит функционирование гипоталамо
-
гипофизарной системы по механизму отрицательной обратной связи
.
При
депрессии этот механизм нарушается
,
в результате чего в крови большинства
больных постоянно повышено содержание АКТГ и кортизола
,
причем
концентрация последнего прямо коррелирует с тяжестью депрессии
[Murphy
В
.
Е
.
Р
., 1991].
О гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при
депрессии свидетельствуют также и результаты дексаметазонового теста
,
когда
введение синтетического стероида дексаметазона не вызывает закономерного
снижения уровня кортизола в крови
.
В настоящее время проводятся клинические
испытания антидепрессивной активности синтетических пептидов-антагонистов
КРФ и олигонуклеотидов
,
препятствующих синтезу предшественника КРФ
.
Другой нейропептидной системой
,
связанной с развитием депрессий
,
является
система эндогенных опиоидных пептидов
,
о чем свидетельствуют изменение
плотности опиоидных рецепторов в мозге депрессивных больных и снижение у
них порога болевой чувствительности
,
что может объяснять различные алгии
,
отмечаемые при соматизированных депрессиях
.
НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДЕПРЕССИЙ
Результаты многочисленных мультидисциплинарных исследований в области
нейронаук указывают на то
,
что в основе эндогенных психических расстройств
,
по-видимому
,
лежат нарушения синаптической передачи
.
Многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств
,
множественность молекулярных механизмов действия антидепрессантов разных
групп свидетельствуют об участии в патогенезе депрессий взаимосвязанных
нарушений ряда нейрохимических систем
.
В настоящее время считается наиболее
обоснованным
,
что ключевые патогенетические механизмы депрессии связаны с
функциональным дефицитом серотонинергической системы и со сложной
дисрегуляцией норадренергической системы
[
Ашмарин И
.
П
.
и др
., 1999; van
Praag
Н
.
М
., 1994; Ressler
К
. J., Nemeroff Ch. D., 2000].
Кроме того
,
обе эти системы тесно взаимодействуют с дофаминергической
,
холинергической
,
глутаматергической и ГАМКергической системами
.
О снижении уровня функционирования серотонинергической системы
при
депрессии свидетельствуют данные
:
•
об уменьшении метаболизма серотонина
(
снижение концентрации основного
катаболита серотонина
— 5-
окси-индолуксусной кислоты в спинномозговой
жидкости больных в депрессивной фазе и ее некотором увеличении при
клиническом улучшении
);
•
о появлении или обострении симптомов депрессии при недостатке в диете
предшественника серотонина
—
триптофана
;
•
о снижении плотности белков-транспортеров
,
осуществляющих обратный захват
серотонина через пресинаптическую мембрану
.
В результате молекулярно-генетических исследований обнаружен и полиморфизм
участка гена белка
—
переносчика серотонина
,
а также ассоциация между одним
из вариантов этого участка и монополярной формой эндогенной депрессии
.
На участие норадренергической системы
указывают
:
•
терапевтическая эффективность ингибиторов обратного захвата норадреналина
(мапротилин
,
миансерин
);
•
снижение концентрации метаболитов норадреналина в спинномозговой
жидкости и моче больных
.
Предполагается
,
что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое влияние
путем потенцирования синаптической передачи в норадренергических и
серотонинергических синапсах
.
В связи с различиями эффективности терапии
разными антидепрессантами допускается существование нескольких
нейрохимических типов депрессий
,
связанных преимущественно с дефицитом
серотонина
,
с избытком серотонина
,
но снижением чувствительности
постсинаптических рецепторов
,
с истощением норадреналина и серотонина
(поздние депрессии
)
или с нарушением баланса этих нейротрансмиттеров
[Costa e
Silva 3. A., 1980; Nair N. P. V., Sharma M., 1989].
В последние годы появились данные об участии в патогенезе депрессий
регуляторных пептидов
,
в первую очередь кортикотропин рилизинг-фактора
(КРФ
).
Кортикотропин рилизинг-фактор синтезируется клетками гипоталамуса и
вызывает выделение в кровь из передней доли гипофиза адренокортикотропного
гормона
(
АКТГ
),
который
,
в свою очередь
,
провоцирует выброс кортизола корой
надпочечников
.
В норме кортизол тормозит функционирование гипоталамо
-
гипофизарной системы по механизму отрицательной обратной связи
.
При
депрессии этот механизм нарушается
,
в результате чего в крови большинства
больных постоянно повышено содержание АКТГ и кортизола
,
причем
концентрация последнего прямо коррелирует с тяжестью депрессии
[Murphy
В
.
Е
.
Р
., 1991].
О гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при
депрессии свидетельствуют также и результаты дексаметазонового теста
,
когда
введение синтетического стероида дексаметазона не вызывает закономерного
снижения уровня кортизола в крови
.
В настоящее время проводятся клинические
испытания антидепрессивной активности синтетических пептидов-антагонистов
КРФ и олигонуклеотидов
,
препятствующих синтезу предшественника КРФ
.
Другой нейропептидной системой
,
связанной с развитием депрессий
,
является
система эндогенных опиоидных пептидов
,
о чем свидетельствуют изменение
плотности опиоидных рецепторов в мозге депрессивных больных и снижение у
них порога болевой чувствительности
,
что может объяснять различные алгии
,
отмечаемые при соматизированных депрессиях
.
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕПРЕССИИ
Несмотря на впечатляющие успехи клеточной и молекулярной нейро-биологии
,
приведшие
,
в частности
,
к созданию целого ряда высокоспецифичных
психотропных препаратов новых поколений
,
достаточно сложно представить
,
каким образом описанные тонкие изменения нейрохимических процессов на
уровне нейронов могут вызывать нарушения психического состояния и поведения
человека
.
При анализе спектральной мощности и когерентности фоновой ЭЭГ
,
а также
реактивности ЭЭГ и ряда вегетативных показателей
(
ЧСС
,
КГР
)
на
индифферентные и эмоционально значимые стимулы у больных с преобладанием
в клинической картине депрессии тоскливого аффекта были выявлены
электрофизиологические признаки повышенного тонуса парасимпатической
системы
(
в том числе более высокие
,
чем в норме
,
индексы альфа-ритма
).
В
соответствии с вышеизложенными представлениями этот тип депрессии более
вероятно связан с преобладанием активности серотонинергической системы
.
У
больных с тревожной депрессией и дистимическими расстройствами характер
электрофизиологических показателей указывал на повышенный симпатический
тонус
,
хотя отмечены признаки его функциональной недостаточности
.
Этот тип
депрессии
,
по-видимому
,
связан с дефицитом как серотонинергической
(
в
большей степени
),
так и норадренергической систем
,
и с дисбалансом их
взаимодействия
.
У больных с апатической депрессией
,
судя по ЭЭГ и
вегетативным показателям
,
отмечался близкий к норме характер реагирования
,
но
с ослаблением его интенсивности
.
По данным ряда авторов
,
разные группы антидепрессантов при их тестировании
на здоровых добровольцах также имеют разные ЭЭГ-профили
:
•
седативные
(
три
-
и тетрациклические
)
антидепрессанты снижают альфа
-
активность и повышают содержание высоких и низких частот в ЭЭГ
;
• «
стимулирующие
» (
имипрамин
,
ингибиторы МАО
,
а также
серотонинергические и норадренергические антидепрессанты последних
поколений
)
увеличивают содержание альфа-ритма и угнетают другие виды ЭЭГ
-
активности
.
На этой основе разработан компьютерный метод предикции эффективности
курсовой терапии по реакции ЭЭГ на однократную тестовую дозу
антидепрессанта
[Itil
Т
.
М
. et al, 1994].
Депрессии и нарушения биологических ритмов
Одна из теорий патогенеза аффективных расстройств подчеркивает значение
нарушений биологических ритмов
,
что проявляется в изменениях ритмической
структуры многих физиологических функций
—
десинхронозе
.
Общеизвестно
,
что при депрессии возникают нарушения сна
,
которые
проявляются в трудности засыпания
,
неглубоком ночном сне
,
раннем
пробуждении по утрам
.
В то же время в утренние и дневные часы больные
испытывают ощущения сонливости
,
вялости
,
разбитости
,
снижения
работоспособности
.
Проблемы сна не являются специфическими для
депрессивных расстройств
,
они встречаются и при других психических
заболеваниях
,
однако при депрессиях отмечаются как один из наиболее частых
симптомов
.
Субъективно отмечаемые нарушения сна подтверждаются
результатами полисомнографических исследований
.
Для депрессивных больных
характерно снижение общей продолжительности ночного сна
,
значительное
сокращение длительности его медленноволновых стадий и укорочение циклов
сна
.
При этом фаза сна с быстрыми движениями глаз
(REM sleep)
не угнетается
,
напротив
,
наблюдается существенное сокращение латентного периода
наступления первой фазы
REM (
примерно с
65
минут в норме до
20
минут при
тяжелой депрессии
),
что является одним из биологических маркеров депрессии
.
Согласно моноаминергической теории регуляции цикла сон
—
бодрствование
,
такое соотношение фаз сна должно свидетельствовать о снижении активности
серотонинергической системы
,
ответственной за медленноволновые фазы сна
,
при
сохранности или усилении функций норадренергической системы
,
управляющей
фазой
«
быстрого
»
сна
.
Это подтверждается тем
,
что большинство используемых в
клинике серотонинергических антидепрессантов оказывает однотипное влияние
на структуру сна
,
избирательно подавляя фазу
REM
и увеличивая
продолжительность медленноволнового сна
[Mendlewicz J., Kerkhofs M., 1991].
Снижение общей длительности и нарушения структуры сна могут быть не только
эпифеноменом
,
но и играть важную роль в патогенезе аффективных расстройств
.
Показано
,
что у здоровых людей недостаток сна или нарушения его
периодичности
(
связанные
,
например
,
с работой в ночные смены или с
трансмеридиональными перелетами
)
могут вызвать развитие депрессивной
симптоматики
.
С другой стороны
,
полная депривация сна в течение
40
часов
может в отдельных случаях значительно уменьшать депрессивные симптомы
.
Нарушения биоритмов при депрессии касаются не только цикла сон
—
бодрствование
.
Показано
,
что у больных депрессией извращаются присущий
норме суточный градиент колебаний артериального давления и температуры тела
,
ритмическая структура экскреции ряда гормонов
,
изменений частотного спектра
ЭЭГ в течение дня
,
что соответствует субъективно более тяжелому состоянию
больных в утренние часы
.
Более того
,
оказалось
,
что больные с большей степенью
выраженности суточных колебаний физиологических функций и настроения
более чувствительны к психофармакотерапии антидепрессантами
.
Наряду с циркадными при депрессии также нередко нарушаются биологические
циклы и с более длительными периодами
.
В качестве примеров можно назвать
нарушения менструального цикла
,
а также сезонные аффективные расстройства
.
Морфофункциональной основой регуляции биоритмов являются структуры
переднего гипоталамуса
(
прежде всего
,
супрахиазматическое ядро
),
входящие в
парасимпатический отдел вегетативной нервной системы и тесно связанные с
серотонинергическими ядрами ствола мозга
,
а также эпифиз
,
клетки которого
продуцируют гормон мелатонин
.
Одним из основных внешних факторов
,
синхронизирующих мозговую систему
контроля биоритмов
,
являются изменения освещенности при смене дня и ночи
,
а
также времен года
.
Восприятие этих изменений обеспечивается прямыми
ретиногипоталамическими путями
,
причем в норме увеличение освещенности
тормозит гипногенные зоны переднего гипоталамуса и серотонинергические ядра
ствола
.
Нарушения функционирования этих систем при депрессии
,
возможно
,
опосредуют не только суточные колебания
,
но и сезонные аффективные
расстройства
.
Эти данные также подтверждают наличие при депрессивных расстройствах
дисфункции
(
по типу дефицита торможения
)
диэнцефальных структур головного
мозга
.
На основе этих представлений
,
а также с учетом важной роли
серотонинергических проекций в деятельности задних областей коры
разработаны и используются в клинике различные методы фототерапии
депрессивных состояний
(
особенно случаев
,
когда в клинической картине
доминируют нарушения сна
).
Межполушарная асимметрия мозга и эмоциональные расстройства
На основе данных клиники локальных поражений головного мозга в литературе
сложилось представление о том
,
что полушария мозга специфически связаны с
регуляцией эмоционального состояния
,
причем левое полушарие
«
ответственно
»
за проявления положительных
,
а правое
—
отрицательных эмоций
[Flor-Henry P.,
1983;
Брагина Н
.
Н
.,
Доброхотова Т
.
Д
., 1988].
Так
,
при поражении височного отдела
правого полушария
у больных-правшей