Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

вследствие более высокой вероятности развития судорожных припадков. Антидепрессанты эффективны
при  частых  перееданиях, рвоте  и  прочих  симптомах, а  также  при  сверхценном  отношении  к  еде. В
мультицентровом  плацебо-контролируемом, двойном  слепом  исследовании  применения  флуоксетина
при булимии эффект при дозировке в 60 мг/сут был выше, чем при дозе в 20 мг/сут, которая, в свою
очередь, была эффективнее плацебо. Подобные данные и клинические наблюдения убеждают в том, что
при  лечении  булимии  требуются  более  высокие  дозы  СИОЗС, чем  используемые  обычно  при
депрессии. Вследствие  того, что  высокие  дозы СИОЗС  безопаснее и  переносятся  лучше, чем  высокие
дозы  циклических  антидепрессантов, препараты  этой  группы  представляют  собой  средство  первого
выбора при лечении булимии. Хотя у некоторых больных, положительно отреагировавших на терапию
антидепрессантами, имелись  депрессивные  симптомы, у  многих  пациентов  таковых  не  было. В
большинстве случаев фармакотерапия должна быть частью комплексной лечебной программы.

При  лечении  нервной  анорексии  антидепрессанты  значительно  менее  эффективны, чем  при

булимии, хотя  наличие  в  анамнезе  нервной  анорексии  не  влияет  на  эффективность  антидепрессантов
при лечении булимии в последующем.

Дефицит внимания и гиперактивность у детей и подростков

[В  МКБ-10 — гиперкинетические  расстройства (нарушение  активности  и  внимания).

—

Прим.

ред.

]

Гиперактивность  или  дефицит  внимания  начинается  в  детском  возрасте  с  трудностей  в

концентрации  внимания, импульсивности  и  повышенной  гиперактивности. Хотя  данное  состояние
наиболее  эффективно  лечится  психостимуляторами [Применение  психостимуляторов  по  этим
показаниям не разрешено в России.

—

Прим. ред.

] (см. раздел 6), существуют данные об эффективности

бупропиона. В  контролируемых  исследованиях  было  обнаружено, что  имипрамин  и  дезипрамин
эффективны при лечении поведенческих и когнитивных нарушений, связанных с дефицитом внимания.
Имипрамин  и  дезипрамин  использовались  в  дозах  от 2 до 5 мг/кг/сутки. Преимуществами
антидепрессантов  являются  стойкий  эффект  и  прием  суточной  дозы  один  раз  в  день. Основным
недостатком  ТЦА  является  их  более  высокая  токсичность (например, антихолинергические  и
кардиотоксические  эффекты  и  отдельные  случаи  необъяснимой  внезапной  смерти  у  детей). Учитывая
высокие  цифры  коморбидных  аффективных  и  тревожных  расстройств, при  дефиците  внимания  могут
быть полезны также СИОЗС.

Хронические болевые синдромы

Трициклические  антидепрессанты  оказались  достаточно  эффективными  при  различных

хронических болевых синдромах, даже при отсутствии диагностируемой большой депрессии и зачастую
в  меньших  дозах, чем  те, что  используются  при  депрессии. Например, при  лечении  нейропатической
боли анальгетический эффект амитриптилина обнаруживался при его более низком уровне в крови, чем
необходимо для  развития  антидепрессивного эффекта, и  наступал  раньше (через 1-2 недели лечения),
чем  ожидался  собственно  антидепрессивный  эффект. В  исследованиях  у  животных  имипрамин  и
амитриптилин  продемонстрировали  способность  потенцировать  морфиновую  анальгезию  и  проявили
собственный анальгетический эффект.

В  клинической  практике  ТЦА  используются  при  лечении  хронических  болевых  синдромов,

особенно  при  нейропатических  болях (например, диабетической  нейропатии, постгерпетической
невралгии  или  невралгии  тройничного нерва). У больных с головными болями  напряжения, болями  в
спине  и  прочими  хроническими  болями  в  некоторых  случаях  эмпирически  была  обнаружена
эффективность  ТЦА. Наиболее  широко  при  лечении  хронических  болевых  синдромов  используются
имипрамин и амитриптилин. В одном исследовании было показано, что дезипрамин по эффективности
эквивалентен амитриптилину. В том же исследовании флуоксетин оказался неэффективен. Вследствие
предпочтительного  спектра  побочных  эффектов  лечение  следует  начинать  с  дезипрамина. При
неэффективности можно попытаться назначить имипрамин, амитриптилин или даже кломипрамин. Из
числа  новых  антидепрессантов  в  отношении  лечения  хронических  болевых  синдромов  представляют
интерес миртазапин и нефазодон.

Исследовалась  также  возможность  применения  ТЦА (особенно  амитриптилина) для

профилактики  мигрени, но  результаты  были  неоднозначны. Хотя  в  некоторых  исследованиях  было
обнаружено, что  амитриптилин  превосходит  плацебо, он  оказался  менее  эффективен, чем  β-блокатор

пропранолол. Эффекты  применения  СИОЗС  при  головных  болях  также  различны: у  некоторых
пациентов отмечается облегчение состояния, у других — ухудшение симптоматики.

Выбор антидепрессанта

В  настоящее  время  практикующему  врачу  доступно  значительное  число  различных

антидепрессантов (табл. 3.3), включая  СИОЗС, ТЦА  и  родственные  им  соединения, ИМАО  и  прочие
препараты (бупропион, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, ребоксетин и тразодон).

Таблица 3.3. Антидепрессанты (препараты и дозы)

Препарат

Дозировки

лекарственных форм

(мг)

Средняя доза

(мг в сутки)

Интервал

применяемых
доз (мг/сутки)

Терапевтический

уровень в плазме

(нг/мл)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

Флуоксетин (Прозак,
Фрамекс, Флоксэт и др.)

К, Т: 10, 20
ЖК: 20 мг/5мл*

20

5-80

Флувоксамин (Феварин*)  Т: 50, 100

150-200

50-300

Пароксетин (Паксил,
Рексетин)

Т: 20, 30

20

10-50

Сертралин (Золофт,
Стимулотон и др.)

Т: 50, 100

100-150

50-200

Циталопрам* (Ципрамил)  Т: 20, 40

20

10-60

Циклические соединения:

Имипрамин (Мелипрамин
и др.)

Т: 10*, 25, 50*
К: 75*, 100*, 125*, 150*
Ин: 25 мг/2 мл

150-200

50-300

>225

а

Дезипрамин** (Петилил*
и др.)

Т: 10, 25, 50, 75, 150
К: 25, 50

150-200

50-300

>125

Амитриптилин (Саротен,
Эливел, Амиксид*

в

 и др.)

Т: 10, 25, 50, 100*, 150*
Ин: 10 мг/мл; 20 мг/мл

150-200

50-300

>120(?)

6

Нортриптилин**
(Памелор и др.)

К: 10, 25, 50, 75
ЖК: 10 мг/5 мл

75-100

25-150

50-150

Миансерин* (Леривон)  Т: 30

30-90

30-120

Доксепин (Синекван и
др.)

К: 10, 25, 50, 75, 100,
150
ЖК: 10 мг/мл

150-200

25-300

100-250 (?)

Тримипрамин**
(Сурмонтил)

К: 25, 50, 100

150-200

50-300

Протриптилин**
(Вивактил)

Т: 5, 10

15-40

10-60

Мапротилин (Лудиомил)  Т: 10, 25, 50, 75

Ин: 25 мг/5 мл

100-150

50-200

Амоксапин** (Азендин)  Т: 25, 50, 100, 150

150-200

50-300

Кломипрамин
(Анафранил, Клофранил и
др.)

К: 10, 25, 50, 75*
Ин: 25 мг/2 мл

150-200

50-250

Другие препараты:

Бупропион** (Велбутрин,
Зибан)

Т: 75, 100

200-300

100-450

Венлафаксин (Эффексор,
Эффектин-депо)

К: 75, 100

75-225

75-375

Тразодон (Триттико,
Дезерил и др.)

Т: 50, 75*, 100, 150*,
300

200-300

100-600

Нефазадон** (Серзон)

200-300

100-600

Миртазапин* (Ремерон)  Т: 15, 30, 45

30

15-60

Милнаципран* (Иксел) 

К: 25, 50

100

30-200

Тиапентин* (Коаксил)

Т: 12,5

37,5

12,5-50

Ингибиторы моноаминооксидазы:

Фенелзин** (Нардил)

Т: 15

45-60

15-90

Транилципромин**
(Парнат)

Т: 10

30-50

10-90

Моклобемид* (Аурорикс)  Т: 150, 300

300-600

150-900

Пирлиндол* (Пиразидол)  Т: 25, 50

150-300

50-400

К, капсулы; Ин, инъекционные формы; ЖК, жидкий концентрат или раствор; Т, таблетки.
а — сумма (имипрамин + дезипрамин).***
б — сумма (амитриптилин + нортриптилин).***
в — выпускается с хлордиазепоксидом
* Вставка редактора.
** Препарат или лекарственная форма не зарегистрированы в России.
*** Речь идет о суммарной концентрации в плазме крови принимаемого (первичного) препарата и его
активного  метаболита  в  стабильной  фармакокинетической  фазе. Для  большинства  антидепрессантов
корреляция между концентрацией в крови и терапевтическим эффектом отсутствует.

Для успешного применения антидепрессантов требуется:
1. Правильный выбор пациентов согласно тщательной диагностической оценке.
2. Выбор препарата с приемлемым для данного пациента спектром побочных явлений.
3. Адекватные дозы.
4. Курс  лечения  должен  длиться  как  минимум  четыре, желательно  шесть  недель  при  лечении

депрессии или панического расстройства и как минимум двенадцать недель при лечении ОКР.

Многие  больные  депрессией  или  паническим  расстройством  не  достигают  клинического

улучшения  вследствие  неадекватного  дозирования, короткой  продолжительности  лечения  или
сочетания данных факторов.

Как  и  в  случае  с  антипсихотическими  препаратами, врач  не  может  детально  знать  все

антидепрессанты, представленные  на  рынке. Врачу  достаточно  освоить  применение  нескольких
препаратов  с  различным  профилем  побочных  эффектов  и  механизмом  действия. Наиболее  важными
доводами  в  пользу  выбора  того  или  иного  препарата  являются  его  эффективность  при  конкретном
расстройстве  и  спектр  побочных  явлений. Эффективность  доступных  антидепрессантов  при  большой
депрессии, включая  различные  ее  подтипы, а  также  при  других  расстройствах  описана  в  параграфе
«Показания». Хотя  различные  классы  антидепрессантов  несколько  различаются  по  эффективности
лечения  различных  подтипов  депрессии  и  ОКР, основным  клинически  значимым  различием  между
антидепрессантами  является  спектр  их  побочных  явлений. Все  ТЦА  и  близкие  к  ним  соединения
(мапротилин  и  амоксапин) вызывают  антихолинергические  побочные  эффекты  и  ортостатическую
гипотензию. Все  они  обладают  кардиотоксичностью  у  предрасположенных  больных  или  при
передозировке (табл. 3.4). Определяя принципы лечения депрессии, эксперты сходятся во мнении, что
препаратами  первого  ряда  должно  быть  новое  поколение  антидепрессантов (например, СИОЗС),
вследствие  их  безопасности  и  высокой  переносимости, что  важно  при  проведении  длительной
поддерживающей терапии. Хотя СИОЗС и венлафаксин в начале лечения могут вызывать возбуждение,
бессонницу, тошноту, головную боль и сексуальную дисфункцию, тем не менее они легче переносятся
больными, чем  циклические  соединения. ИМАО  могут  вызывать  серьезные  побочные  эффекты,
включая  ортостатическую  гипотензию, требуют  соблюдения  пищевого  режима  и  могут
взаимодействовать с другими препаратами.

Таблица 3.4. Сравнительные клинические характеристики антидепрессантов

Категория и

препарат

Выражен-

ность

седативного

эффекта

Выражен-

ность

антихолинер-

гического

эффекта

Способность

вызывать

ортостати-

ческую

гипотензию

Средняя доза

для взрослых

(мг/сутки)

Диапазон доз

(мг/сутки)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Циталопрам

Низкая

Очень низкая  Очень низкая

20-40

20-80

Флуоксетин

Очень низкая  Очень низкая  Очень низкая

20

10-80

Пароксетин

Низкая

Низкая

Очень низкая

20

10-50

Сертралин

Очень низкая  Очень низкая  Очень низкая

100-150

50-200

Флувоксамин*

Низкая

Очень низкая  Очень низкая

150-200

50-300

Другие антидепрессанты нового поколения

Бупропион

Отсутствует  Очень низкая  Очень низкая

300-450

200-450

Миртазапин

Высокая

Очень низкая  Очень низкая

30-45

15-45

Нефазодон**

Умеренная 

Очень низкая  Умеренная

300-600

150-600

Ребоксетин

Очень низкая  Очень низкая  Очень низкая

8-10

4-12

Тразодон

а

Высокая

Очень низкая  Высокая

150-400

150-600

Венлафаксин

Низкая

Очень низкая  b

75-225

75-375

Милнаципран*

Отсутствует  Очень низкая  Очень низкая

100

50-200

Тианептин*

Низкая

Очень низкая  Очень низкая

37,5

12,5-50

Трициклические и родственные циклические соединения

с

Амитриптилин

Высокая

Очень высокая  Высокая

150-200

75-300

Амоксапин**

Низкая

Умеренная

Умеренная

150-200

75-300

Кломипрамин

Высокая

Высокая

Высокая

150-200

75-250

Дезипрамин

Низкая

Умеренная
(самая  низкая
из ТЦА)

Умеренная

150-200

75-300

Доксепин

Высокая

Высокая

Умеренная

150-200

75-300

Имипрамин

Умеренная 

Высокая

Высокая

150-200

75-300

Мапротилин

Умеренная 

Низкая

Умеренная

150-200

75-250

Нортриптилин** Умеренная 

Умеренная

Самая  низкая
из ТЦА

75-100

40-150

Протриптилин** Низкая

Высокая

Низкая

30

15-60

Тримипрамин** Высокая

Умеренная

Умеренная

150-200

75-300

Ингибиторы моноаминооксидазы

Изокарбоксазид** —

Очень низкая  Высокая

30

20-60

Фенелзин**

Низкая

Очень низкая  Высокая

60-75

30-90

Транилципромин** —

Очень низкая  Высокая

30

20-90

Пирлиндол*
(Пиразидол)

Низкая

Низкая

Низкая

150-300

50-400

a — Тразодон связан с развитием сердечных аритмий и приапизма.
b — Венлафаксин вызывает у некоторых пациентов дозозависимое повышение артериального давления.
c — Все  трициклические  и  родственные  соединения  обладают  четко  установленной  аритмогенной
способностью.
* — Вставка редактора. —

Прим. ред.

** — Препарат не зарегистрирован в России. —

Прим. ред.

Врач  общей  практики  должен  уметь  применять  как  минимум  два  СИОЗС  и  хотя  бы  один  из

прочих антидепрессантов последнего поколения. Вследствие того что психиатры часто привлекаются к
лечению тех пациентов, которые  не отреагировали на начальную терапию, они должны владеть  более
широким  спектром  препаратов, включая  новые  антидепрессанты, ТЦА  и  ИМАО. Далее  приведены
основные принципы выбора антидепрессанта:

1. Целесообразно применять  тот  препарат, который хорошо  помогал и переносился в  прошлых

эпизодах.

2. Для лучшего обеспечения соблюдения больным режима терапии следует избегать препаратов

с высокой антихолинергической активностью (например, амитриптилина, протриптилина). (Вследствие
высокой  эффективности  кломипрамина  при  лечении  ОКР  и  тяжелой  депрессии  он  используется,
несмотря на свою высокую антихолинергическую активность.)

3. У  пациентов  с  ранней  бессонницей  некоторые  врачи  все  еще  предпочитают  применение  на

ночь  седативных  трициклических  антидепрессантов (например, амитриптилина). Во  избежание
антихолинергических  и  кардиоваскулярных  побочных  эффектов  с  целью  коррекции  сна  лучше
назначать  миртазапин  и  нефазодон, рассчитывая  на  то, что  их  дневная  седация  со  временем

уменьшится. Альтернативу  седативным  антидепрессантам  может  представлять

временное

назначение

бензодиазепинов или других гипнотических средств в комбинации с СИОЗС. При этом расчет делается
на  последующее  уменьшение  дозы  и  отмену  гипнотических  препаратов  после  облегчения  симптомов
депрессии. Седативный  трициклический  антидепрессант  амитриптилин  долго  пользовался
популярностью среди врачей, но в силу своего антихолинергического действия, самого сильного среди
ТЦА, он  не  должен  быть  препаратом  первого  выбора. У  тразодона  антихолинергические  побочные
эффекты  отсутствуют.  Препарат  обладает  сильным  седативным  эффектом,  но  его  эффективность  в
качестве  монотерапии  при  депрессии  остается  под  вопросом. Тразодон  иногда  применяется  вместо
бензодиазепинов (в дозе 50-300 мг на ночь) для лечения ранней бессонницы у пациентов с депрессией,
получающих  СИОЗС.  У  большинства  депрессивных  больных  сон  со  временем  улучшается  на  фоне
лечения  любым  эффективным  антидепрессантом, даже  не  обладающим  седативным  эффектом (при
условии, что бессонница связана с депрессией). При применении  седативных препаратов, наряду с их
полезными  свойствами, могут  длительно  сохраняться  и  побочные  эффекты, негативно  влияющие  на
повседневную деятельность и соблюдение режима терапии.

4. Большинство ТЦА производится в виде генериков, которые имеют минимальную стоимость.

Однако при рассмотрении прочих прямых и непрямых затрат на лечение, экономические преимущества
препаратов первых поколений исчезают.

5. Пациентам, желающим  избежать  седации, обычно  подходят  СИОЗС, но  наименьшим

седативным  действием  обладают  бупропион, ребоксетин  и  венлафаксин. Среди  ТЦА  наименьшее
седативное воздействие оказывают дезипрамин и нортриптилин.

6.  У  пожилых  пациентов,  особенно  страдающих  запорами  или  глаукомой,  а  также  у  мужчин  с

аденомой 

предстательной 

железы 

следует 

применять 

препараты 

с 

минимальными

антихолинергическими  свойствами, такие  как  СИОЗС  и  прочие  новые  средства. Среди  ТЦА
наименьшим, но  все  равно  значительным  антихолинергическим  эффектом  обладают  дезипрамин  и
нортриптилин.

7. СИОЗС, бупропион, миртазапин, ребоксетин  и  венлафаксин  обычно  не  вызывают

ортостатическую гипотензию, в то время как прием ТЦА и ИМАО часто сопровождается ее развитием.
Некоторое понижение артериального давления может развиваться  при приеме  тразодона  и в  меньшей
степени  нефазодона. Нортриптилин  имеет  преимущество  над  остальными  ТЦА  в  силу  своей
относительно  меньшей  способности  вызывать  ортостатическую  гипотензию. С  применением  ТЦА
связывают также редкие случаи развития артериальной гипертензии. У небольшого процента пациентов
гипертензия может развиваться также после приема высоких доз венлафаксина.

8. У пациентов  с заболеваниями  сердца, а также с нарушением проводимости следует  избегать

назначения ТЦА, вследствие их хинидиноподобных свойств.

9. У  пациентов  с  эпилепсией  может  развиваться  первичное  депрессивное  расстройство  или

вторичная депрессия. Так как все ТЦА и близкие к ним препараты, а также бупропион могут снижать
порог судорожной готовности, предпочтительно применять СИОЗС или другие новые препараты. При
использовании  комбинации  любого  антидепрессанта  с  антиконвульсантом  врач  должен  быть  готов  к
возможным фармакокинетическим взаимодействиям.

10. Большинство  антидепрессантов  могут  вызывать  или  отягощать  сексуальную  дисфункцию.

ТЦА связаны, главным образом, с эректильной дисфункцией у мужчин. СИОЗС, венлафаксин и ИМАО
наиболее часто вызывают задержку оргазма или аноргазмию у мужчин и у женщин. (Данный побочный
эффект  может  оказаться  полезным  у  мужчин  с  преждевременной  эякуляцией.) Может  иметь  место
также снижение  либидо. Тразодон связан с развитием тяжелого, но  редко возникающего приапизма  у
мужчин. Бупропион, нефазодон, ребоксетин  и  миртазапин  реже  других  антидепрессантов  вызывают
сексуальные нарушения.

11. До  сих  пор  применяются  два  циклических  соединения, которые  мы  использовать  не

рекомендуем. Мапротилин обладает  высоким  риском  развития  судорожных  припадков  в  дозах  свыше
200 мг  в  сутки, а  иногда  при  меньших  дозах. Это ограничивает  возможность назначения  препарата  в
адекватных  терапевтических  дозах. Амоксапин  обладает  нейролептическим  эффектом, что  делает  его
прием  аналогичным  применению  комбинации  нейролептика  и  антидепрессанта, но  врач  при  этом  не
может  контролировать  их  соотношение. В  дополнение  к  этому, при  приеме  амоксапина  развиваются
такие нейролептические побочные эффекты, как акатизия, которые чрезмерно осложняют терапию.

12. Комбинированные  препараты, такие  как  сочетание  ТЦА  и  нейролептика  или  ТЦА  и

бензодиазепинового  производного, не  рекомендуются, так  как  они  не  позволяют  индивидуально
дозировать компоненты препарата.