Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

к карбамазепину литий не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты

Карбамазепин вызывает или усиливает замедление внутрисердечной проводимости. Сообщалось

о  синусовой  брадикардии  и  атриовентрикулярной  блокаде  различной  степени. Карбамазепин  более
безопасен, чем  трициклические  антидепрессанты, однако  наличие  блокады  высокой  степени  является
относительным  противопоказанием  для  применения  этого  препарата. Другие  упоминаемые
производителями нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (например, застойная сердечная
недостаточность) возникают редко и, возможно, не связаны с использованием препарата.

Желудочно-кишечные побочные эффекты

Тошнота  и  рвота — относительно  частые  побочные  эффекты, возникающие  при  увеличении

дозы  карбамазепина. Прекращать  терапию  при  этих  побочных  эффектах  не  требуется. Обычно  они
возникают  в  начале  терапии. Их  можно  минимизировать, повышая  дозу  медленно, так  же  как  и
неврологические побочные эффекты, вызванные увеличением дозы. Небольшое увеличение показателей
печеночных  проб  также  является  относительно  частым  побочным  явлением, при  котором  требуется
дополнительное  обследование  больного. Решение  о  продолжении  лечения  должно  приниматься  с
использованием индивидуального подхода и после консультации у терапевта или гастроэнтеролога.

Крайне  редко, обычно  в  первый  месяц  лечения, может  возникнуть  идиосинкразический, не

зависящий  от  принимаемой  дозы  гепатит. У  таких  больных, как  правило, имеются  другие  признаки
гиперчувствительности, включая  лихорадку  и  сыпь. К 1985 году  было  зарегистрировано 20 случаев
гепатита, из  них 5 смертельных. При  такой  реакции  на  карбамазепин  необходима  полная  отмена
препарата.

Кожные реакции

У 3% больных, принимающих карбамазепин, появляется сыпь. Если возникает крапивница или

зудящая эритематозная сыпь, лечение должно быть прекращено. Редко развивается синдром Стивенса-
Джонсона, который может быть смертельным.

Электролитные нарушения

Карбамазепин  обладает  антидиуретическим  действием, которое  может  приводить  к

снижению

концентрации  натрия  в  плазме  крови

. Обычно  эти  изменения  клинически  незначимы, но  иногда

выявляется  серьезная  гипонатриемия. К  группе  риска  относятся  пожилые  и  больные  с  пониженной
концентрацией  натрия. Если  во  время  терапии  карбамазепином  выявляются  новые  психические
нарушения, необходимо проверить электролиты  сыворотки. Карбамазепин не помогает при полиурии,
вызванной литием.

Тиреоидные побочные симптомы

Хотя  при  исследовании  больных, длительно  принимающих  карбамазепин, было  выявлено

снижение  свободного  Т

3

  и  Т

4

однако  клинический  гипотиреоз  возникает  крайне  редко. Карбамазепин

значительно  реже, чем  литий, вызывает  выраженные  побочные  эффекты  со  стороны  щитовидной
железы, однако при резистентной депрессии следует исключить гипотиреоз.

Лекарственные взаимодействия

Подобно  многим  противосудорожным  препаратам, карбамазепин  может  индуцировать

микросомальные  ферменты  печени, в  частности CYP450 3A3 и 3A4. Это  приводит  к  усилению
элиминации  соединений, которые  подвергаются  гидроксилированию  или  метилированию. Важные
лекарственные взаимодействия перечислены в табл. 4.10.

Передозировка

Поскольку карбамазепин всасывается медленно, при передозировке максимальная концентрация

может  быть  достигнута  только  на  второй  или  третий  день  после  приема  препарата. Несмотря  на
трициклическую  структуру  карбамазепина, его  передозировка  менее  опасна, чем  передозировка
трициклических  антидепрессантов. Наиболее  опасными  симптомами  передозировки  карбамазепина
являются  атриовентрикулярная  блокада (требуется  ЭКГ  мониторинг), ступор  и  кома  с  риском
аспирационной  пневмонии. Может  затрудняться  дыхание, однако  обычно  незначительно. К  другим
симптомам  передозировки  относятся  нистагм, тремор, баллистические  движения, мидриаз,
офтальмоплегия, орофациальная  дискинезия, миоклония, гипо- и  гиперрефлексия, мышечная
ригидность и судорожные припадки.

При  передозировке  карбамазепина  применяется  гомеостатическая  терапия, направленная  на

поддержание  жизненно  важных  функций  организма. Поскольку  этот  препарат  прочно  связывается  с
белками плазмы, гемодиализ неэффективен. Гемоперфузия не дает определенного эффекта и поэтому не
показана.

Таблица 4.10. Лекарственные взаимодействия карбамазепина

Снижает эффект

Варфарина
Этосуксимида
Вальпроевой кислоты
Тетрациклина
Галоперидола (вероятно)
Циклических антидепрессантов (вероятно)
Бензодиазепинов, включая клоназепам

Непредсказуемое влияние

Фенитоин

Усиливает эффекты

Наперстянки (может вызывать или усиливать брадикардию)

Препараты, понижающие концентрацию карбамазепина

Фенобарбитал
Примидон
Фенитоин

Препараты, повышающие концентрацию карбамазепина

Эритромицин (заметное повышение)
Изониазид (заметное повышение)
Пропоксифен
Циметидин
СИОЗС

Другие противосудорожные препараты

Ламотриджин

Ламотриджин — фенилтриазин, который изначально применялся как дополнительный препарат

при  лечении  парциальных  припадков. По  данным  небольших  испытаний  и  клинических  сообщений,
ламотриджин  эффективен  при  лечении  маниакальных  состояний  как  в  виде  монотерапии, так  и  в
сочетании с литием или вальпроевой кислотой. На основании первых наблюдений предполагалось, что
ламотриджин может быть особенно эффективным при лечении быстрой цикличности или депрессивной
фазы  биполярного  расстройства. [К  настоящему  времени  имеется  уже  много  рандомизированных
контролируемых исследований, доказывающих эффективность применения ламотриджина при лечении
депрессивных фаз и профилактике рецидивов биполярного расстройства (см., например, обзор Мосолов
С.Н., Костюкова Е.Г.. Социальная и клиническая психиатрия, 2003, №4, с. 106-114). В России препарат
разрешен  к  применению  как  при  эпилепсии, так  и  при  биполярном  расстройстве. —

Прим. ред.

]

Механизм  действия  ламотриджина  при  биполярном  расстройстве  неизвестен. На  клеточном  уровне
ламотриджин  ингибирует  высвобождение  возбуждающей  аминокислоты  глутамата, уменьшая  тем
самым  возбуждение  ЦНС, а in vitro он  ингибирует  также  натриевые  каналы  с  низким  потенциалом
активации.

Способ применения

Терапию начинают с малых доз, 25 мг/сутки. Суточную дозу повышают на 25 мг раз в 1-2 недели

для  уменьшения  побочных  эффектов. Обычно  используют  двухразовый  режим  приема. Хотя  в
некоторых случаях суточная доза может достигать 500 мг, обычно ламотриджин назначают по 100-200
мг/сутки. При  сочетании с карбамазепином  используют  более  высокие  дозы, поскольку  карбамазепин
индуцирует ферменты, которые метаболизируют ламотриджин. При сочетании с вальпроевой кислотой,
которая  ингибирует  метаболизм  ламотриджина, дозу  понижают. Сам  ламотриджин  на  печеночные
ферменты P450 не влияет.

Побочные эффекты

Обычно  побочные  эффекты  незначительны, однако  у 10% больных  может  появиться  сыпь.

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, который обычно протекает в легкой форме, однако может
привести  и  к  летальному  исходу. Оказывается, что  сыпь  по  крайней  мере  частично  зависит  от
начальной дозы и  скорости ее увеличения. Поэтому рекомендуется  увеличивать  дозу постепенно («no
rush, no rash»), особенно при использовании в комбинации с вальпроевой кислотой, которая ингибирует
метаболизм  ламотриджина. Риск  тяжелых  или  смертельных  высыпаний  выше  в  детском  возрасте,
поэтому препарат  противопоказан  больным младше 16 лет. Другие побочные  эффекты ламотриджина
включают  в  себя  головную  боль, симптомы  поражения  ЦНС (диплопию, атаксию, неясное  зрение), а
также  тошноту  и  рвоту. Как  показали  испытания, проведенные  у  молодых  здоровых  добровольцев,
применение  ламотриджина  в  течение 4 недель  не  ухудшает  когнитивные  функции. Безопасность
применения ламотриджина и других новых противосудорожных препаратов при беременности еще не
изучена.

Габапентин

[Препарат не зарегистрирован в России. —

Прим. ред.

]

Габапентин (нейронтин) — противоэпилептический  препарат, применяемый  в  качестве

дополнительного  средства  при  лечении  парциальных  припадков. Габапентин  обладает  структурным
сходством  с  ГАМК, однако  не  связывается  с  рецепторами  ГАМК. Предполагается, что  он  обладает
ГАМК-ергической  активностью, повышая  концентрацию  ГАМК  в  головном  мозге, а  также  влияет  на
другие нейромедиаторные процессы. Есть некоторые  основания  полагать, что  габапентин может  быть
эффективным  при  лечении  маниакальных  состояний  и  при  профилактике  рецидивов  биполярного
расстройства, включая  биполярное  расстройство  с  быстрой  цикличностью. Сообщалось  также  об
эффективности габапентина при  лечении  тревожных расстройств, включая паническое расстройство  и
социофобию. Несмотря  на  то  что  было  описано  большое  число  наблюдений, контролируемых
исследований не проводилось.

Способ применения

Обычно  в  начале  терапии  габапентин  принимают  по 300 мг  на  ночь, а  затем  постепенно

увеличивают  суточную  дозу  до 900-2400 мг. Период  полувыведения  габапентина  составляет  всего 5
часов. Учитывая  короткий  период  полувыведения  и  ухудшение  всасывания  при  приеме  больших  доз,
рекомендуется  принимать  препарат  несколько  раз  в  сутки. В  отличие  от  других  противосудорожных
препаратов, габапентин  выделяется  почками  в  неизмененном  виде. Поэтому  при  заболеваниях  почек
дозу необходимо снижать. Габапентин не изменяет фармакокинетику лития, принимаемого один раз в
сутки.

Побочные эффекты

Габапентин  является  мягким, хорошо  переносимым  препаратом  и  не  вызывает  тяжелых

побочных  эффектов. Чаще  всего  больные  жалуются  на  сонливость, быструю  утомляемость,
головокружение  и  нарушение  координации. Иногда  возникают  перевозбуждение  и  увеличение  массы
тела. Заболевания  печени  или  крови  не  описаны. Значимые  лекарственные  взаимодействия  не
выявлены. Фактически, хорошая  переносимость  является  основным  фактором, определяющим
использование  этого  препарата  при  биполярном  расстройстве, учитывая  слабые  доказательства  его
эффективности. По наблюдениям врачей, состояние некоторых больных улучшается при использовании
габапентина  в  качестве  дополнительного  препарата. Оказывает  ли  он  истинное  нормотимическое
действие или же задействован его анксиолитический эффект — неясно.

Топирамат

Топирамат — фруктопиранозное  соединение — одобрен  для  дополнительной  терапии

устойчивых  парциальных  эпилептических  припадков  у  взрослых. В  настоящее  время  литература  по
лечению  биполярного  расстройства  состоит  из  случайных  сообщений  и  данных  групповых
исследований, описывающих  в  основном  дополнительную  терапию  у  больных  с  резистентными
расстройствами  настроения. В  отличие  от  других  противосудорожных  препаратов, топирамат  чаще
вызывает  снижение, а  не  увеличение  веса. Топирамат  усиливает  ГАМК-ергическую  передачу,
блокирует глутаматные рецепторы, ингибирует карбоангидразу и регулирует натриевую проводимость.

Способ применения

Топирамат обычно добавляют к действующему лечению, начиная с 25 мг два раза в сутки. Через

каждые  несколько  дней  или  раз  в  неделю  дозу  повышают  на 25-50 мг. Обычная  суточная  доза
составляет 200-500 мг. Топирамат  метаболизируется  в  незначительной  степени. 70% препарата
выделяется  с  мочой  в  неизмененном  виде. Период  полувыведения  составляет 21 час. Топирамат
вступает в фармакокинетические взаимодействия с другими противосудорожными препаратами, такими
как  карбамазепин  и  вальпроевая  кислота, поэтому  при  присоединении  топирамата  необходимо
проверять концентрацию препаратов в плазме крови.

Побочные эффекты

Наиболее  частыми  побочными  эффектами  топирамата  являются  сонливость (которая  может  не

проявляться  в  первые 1-2 недели  терапии), быстрая  утомляемость, нервозность, головокружения,
атаксия и тревога. В зависимости от дозы возможно значительное снижение веса. Некоторые больные
отмечают  потерю  аппетита  и  легкую  тошноту. Есть  единичные  сообщения  о  применении  топирамата
для  снижения  веса, особенно  для  компенсации  увеличения  веса, вызванного  другими  психотропными
препаратами. По  некоторым  данным, как  у  больных, так  и  у  здоровых  добровольцев  отмечается
ухудшение  концентрации  внимания. Это  ограничивает  применение  препарата  у  некоторых  больных,
которые предъявляют жалобы на «ощущение тупости». Другие неблагоприятные эффекты топирамата,
связанные, вероятно, с ингибированием карбоангидразы, — это парестезии и высокий риск образования
камней в почках.

Клоназепам

Клоназепам — мощный  бензодиазепин, недавно  одобренный FDA для  лечения  панического

расстройства; используется  в  основном  как  анксиолитик, однако  изначально  относился  к
противосудорожным  препаратам, применяемым  при  лечении  эпилепсии  у  детей. Клоназепам
используется при следующих видах эпилепсии:

- абсансы (малые эпилептические припадки) (предпочтительнее этосуксимида)
- атипичные абсансы
- судороги у младенцев
- миоклонические припадки

- комплексные  парциальные  припадки (предпочтительнее  карбамазепина, фенитоина  и

фенобарбитала).

Противосудорожный эффект проявляется при использовании  высоких доз  препарата. При этом

часто  развиваются  седация, парадоксальное  возбуждение  и  реже — психотические  симптомы. При
лечении  панического  расстройства  клоназепам  эффективен  в  более  низких  дозах (1-3 мг/сутки), при
которых  обнаруживается  меньшее  число  побочных  эффектов. Подобно  всем  бензодиазепинам, он
является  безопасным  и  эффективным  седативным  препаратом, который  используется  в  сочетании  с
литием и нейролептиками при лечении маниакальных состояний или других острых психозов. Большое
число  единичных  сообщений  и  небольших  клинических  исследований  позволили  предположить, что
клоназепам обладает специфическими антиманиакальными свойствами (в  противоположность общему
седативному действию). Однако это предположение окончательно не доказано. Кроме того, в настоящее
время опубликованы и отрицательные результаты. Более подробно действие клоназепама обсуждается в
главе 5.

Тиагабин

[Препарат не зарегистрирован в России. —

Прим. ред.

]

Тиагабин — производное нипекотиновой кислоты; недавно был введен в клиническую практику

в  качестве дополнительного противоэпилептического препарата  при лечении  парциальных припадков.
Механизм  его  действия  не  установлен, однако

in vitro

показано, что  он  ингибирует  обратный  захват

ГАМК глиальными клетками. Представляют интерес возможные психотропные или нормотимические
эффекты  этого  препарата, однако  до  настоящего  времени  наличие  таких  эффектов  практически  не
доказано. При эпилепсии препарат начинают принимать по 4 мг/сутки и каждую неделю  увеличивают
суточную  дозу  на  4  мг  до  максимальной  дозы  56  мг/сутки.  Побочные  эффекты  включают  в  себя
головокружение, сонливость, нервозность  и  тремор. Хотя  дозировка  препарата  при  лечении
биполярного  расстройства  не  установлена, по  данным  клинических  сообщений, суточная  доза
составляет от 8 до 12 мг/сут. При сочетании с карбамазепином усиливается метаболизм тиагабина, а при
сочетании с вальпроевой кислотой возрастает концентрация свободного тиагабина.

Пищевые добавки

Предполагается, что  жирные  кислоты  семейства  ω-3 (омега-3) ослабляют  передачу  нервного

импульса по тому же механизму, что и наиболее изученные нормотимики. Stoll et al. (1999) исследовали
в  течение 4 месяцев 30 больных  с  биполярным  расстройством  и  обнаружили, что  комбинированное
использование  двух  основных  ω-3-жирных  кислот  в  больших  дозах  (9,6  г/сутки)  предотвращает
развитие  новых  эпизодов  заболевания  и  по  различным  оценкам  превосходит  эффект  плацебо.
Поскольку  в  начале  лечения  больные  находились  на  различных  стадиях  заболевания, в  процессе
исследования  большинство  из  них  продолжали  принимать  исходные  препараты, а  замаскировать
рыбный  привкус  капсул, содержащих  жирные  кислоты, очевидно, не  удалась, то  данные  результаты
должны  приниматься  с  осторожностью (Stoll et al., 1999). Необходимы  дополнительные, более
методически корректно спланированные исследования.

Литература

Фармакология

Hardy  BG,  Shulman  KI,  Mackenzie  SE,  et  al.  Pharmacokinetics  of  lithium  in  the  elderly.

J Clin

Psychopharmacol

 1987; 7:153.

Vitiello  B,  Behar  D,  Malone  R,  et  al.  Pharmacokinetics  of  lithium  carbonate  in  children.

J Clin

Psychopharmacol

 1988; 8:355.

Механизм действия