Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

действия (мг)

Алпразолам

а

(Ксанакс,

Алзолам и др.)

0,25; 0,5; 1,0; 2,0 (таблетки) 0,5; 1 мг** (ретард)

Буспирон*

б

(Буспар)

5; 10 (таблетки)

Гидроксизин**

б

(Атаракс и

др.)

25 (таблетки)

Диазепам (Валиум,
Реланиум, Седуксен,
Сибазон и др.)

2; 5; 10 (таблетки, драже**)
5; 10/2,5 мл** (раствор для
ректальн. введения)

15*

10 мг/2 мл*; 5 мг/2
мл** (амп. или аэроз.*)
50 мг/10 мл (пузырек)*

Золпидем

∆б

(Амбиен*,

Ивадал, Нитрест и др.)

5; 10 (таблетки)

Зопиклон**

∆б

(Имован,

Релаксон, Сомнол и др.)

7,5 (таблетки)

Квазепам*

∆

(Дорал)

7,5; 15,0 (таблетки)

Клоназепам

г

(Клонопин*,

Антелепсин, Клонотрил,
Ривотрил)

0,25**; 0,5; 1,0; 2,0
(таблетки)
2,5 мг/мл** (раствор для
приема внутрь)

1 мг/2 мл** (ампулы)

Клоразепат (Транксен и
др.)

3,75; 7,5; 15,0 (таблетки)*
3,75; 5,0; 7,5; 10; 15**
(капсулы)

11,25; 22,5*

Лоразепам

а

(Ативан*,

Лорафен, Мерлит и др.)

0,5*; 1,0; 2,0; 2,5**
(таблетки, драже**)

20 мг/10 мл*, 40 мг/10
мл* (пузырек)
2 мг/мл*; 4 мг/мл*
(аэрозоль)

Медазепам**

☼

(Мезапам,

Рудотель)

10,0 (таблетки)

Мепробамат**

б

(Мепротан) 200; 400 (таблетки)

Мидазолам

∆

(Версед*,

Дормикум, Флормидал)

7,5**; 15** (таблетки)

1 мг/мл; 3 мг/мл**; 5
мг/мл (ампулы,
пузырек*)

Нитразепам**

∆

(Радедорм,

Эуноктин и др.)

5,0; 10,0 (таблетки)

Оксазепам (Нозепам,
Тазепам, Серакс* и др.)

10**; 15; 30** (таблетки)
10*; 15*; 30* (капсулы)

Темазепам

∆

(Ресторил*,

Сигнопам)

7,5*; 15,0*; 30,0* (капсулы)
10,0** (таблетки)

Тофизопам

☼

(Грандаксин)  50,0 (таблетки)

Триазолам

∆

(Хальцион)

0,125**; 0,25 (таблетки)

Феназепам**

а

0,5; 1,0; 2,5 (таблетки)

1 мг/мл; 3 мг/мл
(ампулы)

Флунитразепам**

∆

(Рогипнол)

1,0 (таблетки)

Флуразепам

∆

(Далман*,

Апо-флуразепам)

15; 30 (капсулы)

Хлордиазепоксид

в☼

(Либриум*, Элениум,
Хлозепид, Амиксид** и
др.)

5; 10; 25* (таблетки,
драже**)
5*; 10*; 25* (капсулы)

100 мг/2 мл* (ампулы)

Эстазолам*

∆

(Просом)

1; 2 (таблетки)

а — Для ускорения действия таблетки иногда принимаются под язык (сублингвально). —

Прим. ред.

б — Небензодиазепиновые препараты. —

Прим. ред.

в — Выпускаются  с  клидиниум  бромидом (Либракс*, Клипоксид*) и  амитриптилином (Лимбитрол*,
Амиксид**).
г — Клоназепам применяется также и как противоэпилептическое средство. —

Прим. ред.

☼ — Дневные транквилизаторы. —

Прим. ред.

∆

— Снотворные препараты (гипнотики). —

Прим. ред.

* — Препарат не зарегистрирован в России. —

Прим. ред.

** — Препарат и/или данные добавлены редактором. —

Прим. ред.

Бензодиазепины, подобно  другим  седативно-снотворным  препаратам, оказывают  угнетающее

воздействие  на  центральную  нервную  систему (ЦНС). В  относительно  низких  дозах  они  проявляют
анксиолитические свойства, а в более высоких дозах — седативно-снотворные (т. е. вызывают седацию
или оказывают  снотворный  эффект). Бензодиазепины обладают  рядом  очевидных  преимуществ  перед
другими  группами седативных препаратов. В отличие от барбитуратов  и их аналогов бензодиазепины
обладают: а) более  широким  диапазоном  доз  между  анксиолитическим  и  седативным  эффектом; б)
более редким развитием привыкания или зависимости; в) меньшим риском  злоупотребления; г) более
высоким  соотношением  между  средней  летальной  и  средней  эффективной  дозами (LD50:ED50).
Действительно, передозировка барбитуратов и препаратов с аналогичным механизмом действия может
вызывать  развитие  комы, остановки  дыхания  и  смерть, в  то  время  как  смерть  в  результате
передозировки  бензодиазепинов  наступает  редко. С  момента  появления  бензодиазепинов  в
медицинской  практике  число  случаев  умышленного  или  случайного  отравления  лекарственными
препаратами  заметно  сократилось. Учитывая  преимущества  бензодиазепинов, использование
большинства  старых препаратов (например, секобарбитала, фенобарбитала, мепробамата, глутетимида
или  этхлорвинола) для  достижения  анксиолитического  или  седативного  эффекта  неоправданно. В
настоящее  время  выпускаются  также  небензодиазепиновые  препараты  с  относительно  селективным
сродством  к  бензодиазепиновым  рецепторам 1-го  типа. Обнаружено, что  они  обладают  некоторыми
преимуществами перед бензодиазепинами при лечении бессонницы.

Бензодиазепины

Широкое использование бензодиазепинов в общей медицинской практике у больных с жалобами

на  тревогу  и  бессонницу  обусловлено  сочетанием  эффективности  и  относительной  безопасности.
Бензодиазепины в настоящее время используются достаточно широко, несмотря на то, что за последние
20 лет  стали  назначаться  значительно  реже, поскольку  участились  случаи  привыкания  и
злоупотребления. Действительно, при  длительном  применении  даже  терапевтических  доз
бензодиазепинов (6 месяцев и более) высок риск развития зависимости или синдрома отмены. Однако
чаще  всего  зависимость  вызывают  высокопотентные  препараты  кратковременного  действия. Тем  не
менее риск развития зависимости при правильном использовании бензодиазепинов сильно преувеличен.
У многих больных длительная терапия бензодиазепинами вызывает улучшение состояния без развития
серьезных побочных эффектов. Вполне вероятно, что излишние опасения развития привыкания служат
причиной  прекращения  потенциально  эффективной  терапии  у  многих  тревожных  больных. С  другой
стороны, при  выборе  препарата  врач  должен  учитывать, что  некоторые  высокопотентные
короткодействующие  препараты, такие  как  алпразолам  и  лоразепам, могут  вызывать  формирование
зависимости. В  целом  не  следует  отказываться  от  применения  бензодиазепинов, следуя
предубеждениям, однако  назначение  бензодиазепинов  требует  тщательной  диагностической  оценки
состояния больного. Рациональное применение бензодиазепинов базируется на следующих принципах:

1. Наличие синдрома, который отвечает на применение бензодиазепинов.
2. Использование по возможности немедикаментозных методов лечения.
3. Правильная оценка продолжительности терапии (избегая длительного лечения бессонницы, но

учитывая, что многие тревожные расстройства требуют длительной терапии).

4. Учет  соотношения  между  риском  и  эффективностью  лечения  бензодиазепинами (например,

бензодиазепины  не  следует  применять, если  в  анамнезе  имеется  алкогольная  или  лекарственная
зависимость, за  исключением  тех  случаев, когда  присутствуют  абсолютные  показания, отсутствует
другая альтернатива и терапия близится к завершению).

5. Подбор  дозировки  таким  образом, чтобы  терапевтический  эффект  был  максимальным, а

побочные эффекты (например, сонливость) — минимальны.

6. Контроль  возможности  злоупотребления (когда  доза  повышается  без  необходимости  или  в

тайне от других).

7. Постепенная  отмена  препарата  после  соответствующей  проверки, определяющей

необходимость дальнейшего лечения.

8. Пересмотр диагноза и терапевтической стратегии; если эффективность терапии недостаточна,

необходимо длительно продолжать лечение или использовать более высокие дозы, чем обычно.

Химические свойства

Бензодиазепины — это  группа  близкородственных  препаратов. Название

бензодиазепины

отражает  общие  структурные  особенности — бензольное  кольцо, соединенное  с  семичленным
диазепиновым кольцом.

Фармакология

Развитие зависимости

Основная  фармакологическая  проблема, связанная  с  использованием  бензодиазепинов,

заключается  в  их  способности  вызывать  развитие  зависимости, что  связано  с  высоким  риском
появления  синдрома  отмены, чаще  всего  после  длительного  курса  терапии. Длительное  назначение
бензодиазепинов  обычно  требуется  при  лечении  панического  расстройства  и  генерализованного
тревожного  расстройства, имеющих  хроническое  течение. Симптомы  отмены  могут  являться
существенным  ограничением  при  проведении  терапии, приводя  к  появлению  чувства  дискомфорта  и
затрудняя  своевременное  прекращение  лечения.

Фармакологическую  зависимость  часто  путают  с

привыканием к лекарственным препаратам

, что значительно усложняет клиническое использование

бензодиазепинов.

Зависимость

  подразумевает  возникновение  патологических  абстинентных  симптомов  после

внезапного  прекращения  приема  препарата. Раньше  считалось, что  физическая  зависимость, которая
проявляется  симптомами  отмены (такими  как  тремор  или  повышение  артериального  давления),
возникающими  после  прекращения  приема  препарата, служит  основным  индикатором  привыкания  к
лекарственному  препарату. В  настоящее  время  эта  концепция  подверглась  пересмотру. Некоторые
препараты, к  которым  развивается  сильное  привыкание, например  кокаин, не  вызывают  физического
синдрома  отмены. Кроме  того, многие  лекарственные  средства, например  антигипертензивные
препараты  клонидин  и  пропранолол, могут  вызывать  физическую  зависимость (т. е. возобновление
симптомов  гипертонии  или  стенокардии  после  отмены  препарата), не  формируя  аддиктивного
поведения. Сейчас  под  привыканием  подразумевается  не  физическая  зависимость, а  совокупность
когнитивных, аффективных, поведенческих  и  физиологических  признаков, которые  указывают  на
неодолимую  тягу  к  препарату  и  неспособность  контролировать  его  потребление, несмотря  на  такие
отрицательные последствия, как появление соматических заболеваний, нарушение жизненного уклада и
заметное затруднение интерперсонального общения.

В IV издании  руководства  по  диагностике  и  статистике  психических  расстройств (DSM-IV)

термин «привыкание» не  употребляется, поскольку  имеет  множество  неточных  и  неправильных
толкований. Однако  при  использовании  в DSM-III и DSM-IV термина «лекарственная  зависимость»
повышается  вероятность  серьезных  разногласий  по  поводу  применения  бензодиазепинов (и
наркотических  анальгетиков) как  среди  врачей, так  и  среди  пациентов. У  больных  в  терминальной
стадии рака, испытывающих сильные боли, может развиться психическая и физическая зависимость от
наркотических  анальгетиков, но  не  развивается  привыкание. Это  означает, что  контроль  над
лекарственным  препаратом  не  теряется  и  не  развивается  поведение, характеризующееся постоянными
поисками препарата. Более того, когда боль проходит, больной не испытывает потребности в препарате.
Зависимость от бензодиазепинов может развиться у больных с паническим расстройством. При резком
прекращении приема препарата у таких больных может возникнуть рецидив тревоги и даже симптомы
отмены (например, тахикардия), но  при  этом  отсутствует  аддиктивное  поведение. Путаница  в
понимании зависимости и привыкания может вызывать у больного ненужное беспокойство и, что более
важно, способствовать назначению заниженных дозировок препарата, даже когда препарат принимается
по  назначению  врача. Хотя  больные, злоупотребляющие  различными  препаратами, действительно
могут  неправильно  применять  бензодиазепины  и, в  полном  смысле  слова, привыкать  к  ним, в  целом
бензодиазепины  вызывают  привыкание  в  гораздо  меньшей  степени, чем  опиоиды, кокаин, алкоголь,
барбитураты или никотин. Законы, ограничивающие применение бензодиазепинов (например, принятые
в Нью-Йорке), снизили частоту назначения бензодиазепинов, но могут вести к увеличению применения

более опасных и менее эффективных лекарств, таких как мепробамат, метиприлон и барбитураты.

Выбор бензодиазепина

Все  бензодиазепины  обладают сходным  механизмом действия  и  спектром  побочных эффектов.

Бензодиазепины  являются  классом  веществ, в  котором  фармакокинетические  свойства  препарата
играют  решающую  роль  при  выборе  конкретного  лекарственного  средства. Лекарственные  формы,
время  развития  эффекта, продолжительность  действия  и  способность  накапливаться  в  организме
существенно  различаются  у  отдельных  препаратов  и  могут  влиять  как  на  частоту  развития  побочных
эффектов, так  и  на  успех  терапии  в  целом. Другим  важным  фактором, влияющим  на  выбор
бензодиазепина, является  сила  действия  препарата. [Под  силой  действия  препарата  подразумевается
минимальная доза, действие которой вызывает основной лечебный  эффект. Чем меньше эта доза, тем
мощнее препарат. —

Прим. ред.

] Например, наиболее сильнодействующие средства используются для

лечения панического расстройства и некоторых видов эпилепсии.

Способы введения препаратов

Пероральный  прием.

Большинство  бензодиазепинов  хорошо  всасываются  после  приема  на

пустой желудок. Для многих препаратов максимальный уровень в плазме крови достигается в течение
1-3 часов  после  приема, хотя  среди  бензодиазепинов  этот  временной  диапазон  может  сильно
варьировать (табл. 5.2). Антациды в значительной степени препятствуют всасыванию бензодиазепинов,
поэтому прием бензодиазепинов должен предшествовать приему антацидов.

Таблица 5.2. Бензодиазепиновые препараты

Препарат

Доза

(мг)

***

Скорость

развития

эффекта после

приема внутрь

Период

полураспределения

Период

полувыведения

(часы)

а

Алпразолам (Ксанакс, Алзолам
и др.)

0,5

Средняя

Промежуточный

6-20

Диазепам (Валиум, Сибазон,
Реланиум, Седуксен и др.)

5,0

Высокая

Короткий

30-100

Квазепам* (Дорал)

15,0 Высокая-средняя

Промежуточный

50-160

Клоназепам (Клонопин*,
Антелепсин, Клонотрил,
Ривотрил и др.)

0,25

Средняя

Промежуточный

18-50

Клоразепат

б

(Транксен)

7,5

Высокая

Короткий

30-100

Лоразепам (Ативан*, Лорафен,
Мерлит, Лоран и др.)

1,0

Средняя

Промежуточный

10-20

Медазепам** (Мезапам,
Рудотель и др.)

10,0 Средняя-низкая 

Промежуточный

50-120

Мидазолам (Версед*,
Флормидал*, Дормикум)

15,0**

Средняя

Короткий

2-3

Нитразепам (Эуноктин,
Радедорм и др.)

10,0

Средняя

Короткий

около 30

Оксазепам (Нозепам, Тазепам и
др.)

15,0 Средняя-низкая 

Промежуточный

8-12

Темазепам (Сигнопам,
Ресторил*)

30,0****

Средняя

Короткий

8-20

Тофизопам** (Грандаксин)

200,0 Средняя-низкая 

Промежуточный

8-12

Триазолам (Хальцион)

0,25

Средняя

Короткий

1,5-5

Феназепам**

1,0

Высокая

Промежуточный

около 20

Флунитразепам** (Рогипнол)

1,0

Высокая

Короткий

около 20

Флуразепам (Далман*, Апо-
флуразепам)

30,0 Высокая-средняя

Короткий

50-160

Хлордиазепоксид (Либриум*,
Элениум, Хлозепид, Амиксид**
и др.

10,0

Средняя

Длинный

30-100

Эстазолам* (Просом)

2,0

Средняя

Промежуточный

10-24

а — Период полувыведения, общий для всех метаболитов. У пожилых больных период полувыведения
более  длинный (ближе  к  верхней  границе  диапазона). У  хлордиазепоксида, клоразепата  и  диазепама
имеется  долгоживущий  активный  метаболит  десметилдиазепам. При  длительном  применении
препаратов этот активный метаболит отвечает за большую часть их фармакодинамических эффектов.
б — Клоразепат — это неактивное пролекарство. Активным метаболитом является десметилдиазепам.
* — Препарат не зарегистрирован в России. —

Прим. ред.

** — Препарат и/или данные добавлены редактором. —

Прим. ред.

*** — Речь, по-видимому, идет о дозе препарата, которая позволяет судить о мощности (сравнительной
эквивалентности) бензодиазепиновых производных. —

Прим. ред.

**** — Здесь авторы указали максимальную дозу препарата, средняя доза составляет 10-20 мг/сут. —

Прим. ред.

Скорость  наступления  эффекта  может  являться  важным  фактором  при  выборе  бензодиазепина

(табл. 5.2). Например, быстрое  развитие  эффекта  важно  в  тех  случаях, когда  необходимо  добиться
седации  или  при  трудностях  с  засыпанием. Препараты  замедленного  действия  назначаются  в  тех
случаях, когда отмечаются проблемы со сном в середине ночи. Пик концентрации быстро действующих
препаратов  выше  и  короче  по  сравнению  с  пиком  концентрации  медленно  действующих  препаратов,
который ниже и длиннее (рис. 5.1). Психотропные эффекты быстро действующих препаратов, например
диазепама  или  клоразепата, ясно  ощущаются  больными, поскольку  их  концентрация  изменяется
быстро, а  пик  концентрации  достаточно  высок. Таким  образом, больные  могут  ощущать  как
положительные, так  и  отрицательные  эффекты. Некоторые  больные  ожидают  скорейшего  начала
действия  препарата, воспринимая  его  как  терапевтический. Другие  больные  могут  испытывать
дисфорию, жалуются  на  заторможенность  и  нарушение  координации  движений. Часто  такие  больные
лучше  реагируют  на  препараты  замедленного  действия. Поэтому  важно  тщательно  расспрашивать
больных о появлении подобных реакций. Больным, склонным к злоупотреблению лекарствами, могут
нравиться  эффекты, возникающие  на  пике  концентрации  бензодиазепина. Поэтому  пациентам, у
которых  в  анамнезе  отмечалась  лекарственная  зависимость, лучше  назначить  препарат  замедленного
действия (например, оксазепам) или вообще не назначать бензодиазепины.

Рис. 5.1. Сравнение  максимальных  концентраций, которые  достигаются  при  разных  скоростях

всасывания. Эти кривые представляют различие концентраций одного и того же препарата при быстром
и медленном внутривенном введении. Эти кривые также могут описывать максимальные концентрации
для  эквивалентных  доз  двух  родственных  препаратов  с  разными  скоростями  всасывания. Препарат,
который всасывается быстрее, достигает более высокой концентрации.

Бензодиазепины заметно различаются по скорости наступления терапевтического эффекта (табл.

5.2), что  обеспечивает  широкие  возможности  для  выбора  препарата. Диазепам  быстро  всасывается  и
обычно достигает максимальной концентрации в течение 1 часа после приема

per os

.

Сублингвальный  прием.

Некоторые  бензодиазепины (негенерические  формы  лоразепама,

алпразолама и триазолама) [Это же касается оригинального отечественного препарата — феназепам. —