Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

Прим. ред.

] выпускаются  в  форме, пригодной  как  для  сублингвального, так  и  для  перорального

применения. Оказывается, что скорости достижения максимальной концентрации при сублингвальном
и  пероральном  применении  различаются  незначительно. Однако  сублингвальное  применение  может
быть удобнее в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный
желудок, что  замедляет  всасывание. Кроме  того, при  ожидании  быстрого  облегчения  симптоматики
возрастает  эффект  плацебо. При  сублингвальном  применении  таблетку  следует  положить  под  язык  и
дать  ей  раствориться. Сухость  во  рту  может  затруднять  растворение  таблетки. В  зависимости  от
комбинации веществ, генерические формы могут не всасываться сублингвально.

Внутримышечное  введение.

Всасывание  бензодиазепинов  после  внутримышечной  инъекции

различается  в  зависимости  от  препарата  и  места  введения. В  мышцах  с  хорошим  кровоснабжением
всасывание  происходит  быстрее. В  частности, считается, что  лоразепам, мидазолам  и, возможно,
диазепам  хорошо  всасываются  в  дельтовидной  мышце, что  делает  это  место  предпочтительнее  для
внутримышечного  введения, чем  широкая  латеральная  мышца  или  большая  ягодичная  мышца.
Хлордиазепоксид  плохо  всасывается  при  внутримышечном  введении, вне  зависимости  от  места
инъекции.

Внутривенное  введение.

Бензодиазепины  часто  используются  внутривенно  для  достижения

седации  перед  операцией  или  для  лечения  эпилептических  припадков. В  психиатрической  практике
внутривенное  введение  бензодиазепинов  применяется  только  в  экстренных  случаях. Внутривенное
введение диазепама, лоразепама или мидазолама может быть полезным для лечения нейролептической
дистонии гортани в случае неэффективности антихолинергических препаратов (см. главу 2), а также для
быстрого  достижения  седации  у  больных  с  выраженным  психомоторным  возбуждением  или  при
делирии. Среди трех вышеперечисленных препаратов лоразепам действует дольше после однократного
внутримышечного  введения, так  как  он  медленнее  распределяется  в  жировой  ткани, чем  диазепам.
Распределение  в  жировой  ткани  является  критическим  параметром  продолжительности  действия
препаратов  после  однократной  инъекции (см. раздел  о  продолжительности  действия). Мидазолам
характеризуется очень коротким периодом полувыведения.

Бензодиазепины внутривенно следует вводить медленно (в течение одной или двух минут). При

слишком  быстром  введении  резко  повышается  уровень  бензодиазепина  в  плазме  крови, что  может
привести  к  остановке  дыхания (рис. 5.1). Применять  бензодиазепины  внутривенно  могут  только
опытные  медработники, имеющие  специальное  оборудование  для  лечения  возможной  остановки
дыхания.

Продолжительность действия

Период  полувыведения  бензодиазепиновых  препаратов  не  отражает  продолжительности

клинического  эффекта. Клиническая  эффективность  зависит  от  присутствия  в  крови  по  крайней  мере
минимально  эффективной  концентрации  препарата, которая  соответствует  концентрации  в  хорошо
кровоснабжаемых  тканях, например  в  мозге. После  однократного  приема  концентрация  препарата
может снижаться до неэффективной либо: а) за счет распределения в периферических тканях, например
в жировой ткани (эта фаза, обозначаемая как фаза α, характеризуется периодом полураспределения); б)
посредством  метаболической  инактивации  или  выведения  препарата  из  организма (обозначается  как
фаза β и характеризуется периодом полувыведения).

Объем распределения представляет собой пространство, занимаемое тканями, в которых может

находиться  лекарственное  соединение. Он  определяется  растворимостью  препарата  в  жирах  и  его
способностью  связываться  с  клетками  тканей. При  многократном  введении  препарата  происходит
насыщение  тканей, и  время  полувыведения  становится  более  важным  параметром, описывающим
поведение  препарата. Бензодиазепины  различаются  по  времени  полураспределения  и  полувыведения,
что объясняет разнообразие их клинических эффектов.

Фармакокинетические  особенности  имеют  важное  клиническое  значение  и  учитываются  при

использовании  бензодиазепинов (табл. 5.3). При  разовом  введении  бензодиазепинов (например, в
экстренных ситуациях) критическими параметрами являются скорости всасывания и распределения (так
как  ослабление  эффекта  бензодиазепинов  в  большей  степени  связано  с перераспределением  в  тканях,
чем с выведением из организма). При многократном применении, когда произошло насыщение тканей,
основное значение приобретает период полувыведения, который определяет устойчивую концентрацию
препарата в крови.

Таблица 5.3. Клиническое значение фармакокинетики бензодиазепинов

Ситуации, при которых важно учитывать фармакокинетику однократной дозы

Лечение бессонницы (однократное, на одну ночь)
Проблемы со сном во время смены часовых поясов
Экстренная помощь при выраженной тревоге или возбуждении
Быстрая седация у больных с острыми психозами
Эпилептический статус
Седация перед операцией
Усиление анестезии

Ситуации, при  которых  важно  учитывать  фармакокинетику  многократного  применения
бензодиазепинов

Длительное лечение тревоги
Терапия хронической бессонницы
Среднесрочное использование в дополнение к антидепрессантам
Длительное лечение нейролептической акатизии

Данные  механизмы  можно  продемонстрировать  на  примере  двух  широко  используемых

препаратов — диазепама и лоразепама. При приеме диазепама внутрь период полураспределения (фаза
α) составляет 2,5 часа, а  период  полувыведения (фаза  β) — более 30 часов. Десметилдиазепам —
основной  активный  метаболит  диазепама, увеличивает  период  полувыведения  до 60-100 часов (у
пожилых  до 200 часов). Это  означает, что  при  однократном  приеме  эффект  диазепама  длится
относительно  недолго  за  счет  быстрого  распределения  препарата  в  тканях, а  при  длительном
применении, когда  важным  параметром  становится  период  полувыведения, диазепам  действует
достаточно  долго (т. е. накапливается  в  организме  в  высокой  концентрации). Напротив, у  лоразепама
объем  распределения  меньше, чем  у  диазепама, несмотря  на  относительно  короткий  период
полувыведения (10 часов) и  отсутствие  активных  метаболитов. Поэтому  он  действует  дольше  при
однократном  применении. Следовательно, в  экстренных  случаях (например, для  достижения  быстрой
седации  или  при  внутривенном  введении  при  эпилептическом  статусе) лоразепам  может  быть
предпочтительнее  диазепама, поскольку  он  действует  дольше. Однако  при  длительном  применении
эффект  лоразепама  менее  продолжителен, чем  у  диазепама, так  как  лоразепам  не  достигает  такой
высокой концентрации, как диазепам (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Клиническое значение продолжительности периода полувыведения при длительном
применении

Длительный период полувыведения

Короткий период полувыведения

Преимущества

Недостатки

Преимущества

Недостатки

Менее частый прием

Кумуляция (проблема
для пожилых больных)

Отсутствие кумуляции

Более 

частый 

прием

препаратов

Отсутствие  рецидивов
тревоги и бессонницы в
промежутках 

между

приемами

При 

лечении

бессонницы 

высокий

риск 

седации 

на

следующий  день  после
приема препарата

При 

длительном

использовании
снотворных 

реже

развивается 

дневная

сонливость

Рецидивы 

бессонницы

(особенно 

после

применения
высокопотентных
препаратов 

несколько

ночей подряд)

Менее 

выраженные

симптомы отмены

Рецидивы 

тревоги 

по

утрам  и  в  промежутках
между  приемами (для
высокопотентных
препаратов)

Другая  важная  проблема, касающаяся  продолжительности  действия, связана  с  использованием

высокоэффективных коротко действующих бензодиазепинов алпразолама, триазолама и мидазолама и,
в меньшей степени, лоразепама. Эти препараты чаще вызывают развитие зависимости, так как быстрое
окончание действия приводит к проявлению симптомов отмены. Таким образом, в промежутках между
приемами препарата могут возвращаться клинические симптомы, для лечения которых были назначены

бензодиазепины. Например, у  некоторых  больных  с  паническим  расстройством, принимающих
алпразолам, в  промежутках  между  приемами  препарата  возникают  рецидивы  тревоги, поэтому
приходится  увеличивать  частоту  приема  до 4-5 раз  в  сутки. У  больных, принимающих  для  лечения
бессонницы  триазолам, симптомы  зависимости  могут  проявляться  ранними  пробуждениями  или
тревогой. Такие проблемы можно решить, переведя пациента на препарат пролонгированного действия.
Например, при  лечении  панической  тревоги  алпразолам  заменяют  на  клоназепам (метод  описан  в
разделе «Риск развития зависимости и симптомы отмены»), а в случае бессонницы триазолам заменяют
на темазепам или флуразепам.

Метаболизм

Все  бензодиазепины, за  исключением  лоразепама, оксазепама  и  темазепама, окисляются

микросомальными  ферментами  печени  с  образованием  деметилированных, гидроксилированных  и
других оксилированных соединений, которые сами по себе обладают фармакологической активностью.
Эти  активные  метаболиты  в  свою  очередь  конъюгируют  с  глюкуроновой  кислотой  с  образованием
неактивных  глюкуронидов, которые, благодаря  своей  хорошей  растворимости, быстро  выводятся  с
мочой. Основные пути метаболизма бензодиазепинов показаны на рисунке 5.2.

Рис. 5.2. Основные  пути  метаболизма  бензодиазепинов. Жирным  шрифтом  обозначены

соединения, используемые  в  США. Все  соединения  слева  от  пунктирной  линии  активны, за
исключением клоразепата, который является пролекарством для десметилдиазепама.

Некоторые  активные  метаболиты  бензодиазепинов, например  десметилдиазепам  и

десалкилфлуразепам, характеризуются  очень  длинным  периодом  полувыведения  и  при  длительном
лечении  могут  стать  наиболее  фармакологически  активными  соединениями  плазмы  крови. С  другой
стороны, в  обычных  условиях (за  исключением  цирроза  печени) активные  метаболиты  алпразолама,
триазолама и мидазолама не имеют особого клинического значения.

Лоразепам, оксазепам  и  темазепам  метаболизируются  сразу, соединяясь  с  глюкуроновой

кислотой  и  минуя  промежуточные  стадии, поэтому  активных  метаболитов  не  образуют. В
противоположность другим метаболическим превращениям бензодиазепинов, процесс глюкуронизации
меньше  затрагивается  при  старении  и  заболеваниях  печени. Поэтому  для  пожилых  больных  или
больных с циррозом печени препаратами выбора являются лоразепам и оксазепам. При циррозе печени
выведение  бензодиазепинов, метаболизируемых  путем  окисления  или  деметилирования, может
уменьшаться в пять раз, поэтому обычные дозы могут привести к интоксикации. Даже такие препараты,

как алпразолам, триазолам и мидазолам, при циррозе могут накапливаться в опасной концентрации.

Механизм действия

Гамма-аминомасляная 

кислота (ГАМК) представляет 

собой 

основной 

ингибитор

нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК-А рецепторами — лиганд-
зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляют один
макромолекулярный  комплекс. Поскольку  ионный  канал, входящий  в  состав  ГАМК-А  рецептора,
селективно  пропускает  внутрь  нейрона  анионы  хлора, активация  ГАМК-А  рецептора  приводит  к
гиперполяризации  нейрона  и, таким  образом, тормозит  запуск  потенциала  нейропередачи. Механизм
действия бензодиазепинов основан на связывании со специфическим участком ГАМК-А рецептора.

Фармакология  ГАМК-А  рецептора  достаточно  сложна. ГАМК-А  рецептор  служит  основным

местом  действия  не  только  бензодиазепинов, но  и  барбитуратов, а  также  обуславливает  некоторые
токсические эффекты этанола. На рисунке 5.3 схематически изображены участки связывания лекарств и
нейромедиаторов  на  ГАМК-А  рецепторе. Бензодиазепины  и  барбитураты  связываются  с  различными
участками  рецептора  и  усиливают  тормозное  действие  ГАМК. Они  действуют  посредством
аллостерической  регуляции, изменяя  конфигурацию  рецептора  так, что  его  сродство  к  ГАМК
увеличивается. Кроме  того, эти  препараты  взаимно  усиливают  действие  друг  друга. Этиловый  спирт
также  действует  аллостерически, повышая  сродство  рецептора  к  ГАМК  и  другим  препаратам. Он  не
связывается  с  самим  рецептором, а  изменяет  мембранное  окружение  рецептора. В  высоких  дозах
барбитураты  и  этиловый  спирт, но  не  бензодиазепины, могут  открывать  каналы  для  ионов  хлора
независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один
и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (а значит опасность передозировки при
комбинированном  применении) и  перекрестную  толерантность. Перекрестная  толерантность
используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.

Рис. 5.3. Схема рецептора ГАМК-А. Диаграмма иллюстрирует 3 основных участка связывания на

рецепторе  ГАМК-А  и  хлорный  канал. Субъединицы, составляющие  рецептор, не  показаны. Хлорный
канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком
на рецепторе. Проконвульсант бикукуллин блокирует  участок связывания ГАМК. Участки связывания
бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка.
Соединения (например, флумазенил), конкурирующие с  бензодиазепинами (например, диазепамом) за
участок связывания, считаются антагонистами бензодиазепинов.

Недавно было показано, что ГАМК-А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный

ГАМК-А  рецептор  включает  две  α  субъединицы, две  β  субъединицы  и  γ  или  δ  субъединицу. С
бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, у которых имеется g субъединица. Выявлено
несколько  разновидностей a, b и g субъединиц. Разнообразие  ГАМК-А  рецепторов, которое
обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных
препаратов. Различие ГАМК-А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более
селективных  бензодиазепиноподобных  препаратов, обладающих  менее  выраженным  седативным
эффектом или реже вызывающих зависимость.

Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема [Это же касается и другого,

зарегистрированного  в  России  гипнотика — зопиклона (имован). —

Прим. ред.

] связано  с

аллостерической  регуляцией  ГАМК-А  рецепторов, остается  не  совсем  понятен  их  анксиолитический
эффект. Принимая  во  внимание  широкое  распространение  в  ЦНС  рецепторов  ГАМК-А, не  ясно, как
достигается  специфическое  анксиолитическое  действие  бензодиазепинов, применяемых  в
терапевтических дозах. Необходимо выяснить, какие именно ГАМК-ергические синапсы из множества
присутствующих  в  ЦНС  опосредуют  анксиолитическое  действие  бензодиазепинов, и  каковы  их
нормальные  физиологические  функции. На  основе  данных, полученных  в  опытах  на  животных,
предполагается, что анксиолитические свойства бензодиазепинов связаны с ингибированием нейронов
лимбической системы, включая миндалину, а также серотонинергических (5-HT) и норадренергических
нейронов ствола мозга. Противосудорожное действие бензодиазепинов может быть связано с действием
на нейроны коры.

Золпидем и залеплон

[Залеплон  не  зарегистрирован  в  России. Близким  к  этим  препаратам  клиническим  и

фармакологическим  действием  обладает  также  разрешенный  к  применению  у  нас  в  стране  зопиклон
(имован). —

Прим. ред.

]

Золпидем — небензодиазепиновый  снотворный  препарат, относящийся  к  классу

имадазопиридинов. Залеплон — соединение ряда пиразолопирамидинов. В отличие от бензодиазепинов
эти  препараты  взаимодействуют  только  с  небольшой  частью  ГАМК-А  рецепторов, а  именно  с
бензодиазепиновыми  рецепторами I типа. По  фармакологической  активности  золпидем  и  залеплон  в
некоторой  степени  пересекаются  с  бензодиазепинами, но  обладают  менее  выраженным
миорелаксирующим  и  анксиолитическим  действием. Оба  эти  препарата  эффективны  при
кратковременном  лечении  бессонницы, но  по  сравнению  с  бензодиазепинами  не  проявляют
выраженных  анксиолитических, миорелаксирующих  и  противосудорожных  эффектов. Они  быстро  и
полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме
крови  за 1-2 часа. После  приема  пищи  всасывание  этих  препаратов  задерживается, поэтому  для
достижения  оптимального  снотворного  эффекта  их  следует  принимать  на  пустой  желудок. Оба
препарата  метаболизируются  в  печени. Период  полувыведения  короткий  и  составляет 2,5 часа  для
золпидема и 1 час для залеплона. Таким образом, седативный эффект длится очень недолго. У пожилых
больных  и  больных  с  заболеваниями  печени  период  полувыведения  увеличивается. Рекомендуемые
дозы для золпидема и залеплона составляют 5 или 10 мг. Меньшие дозы рекомендуется использовать у
пожилых больных или при начале лечения, особенно  у  больных, впервые использующих  снотворные.
Благодаря  быстрому  выведению  залеплон  в  дозах  до 20 мг  безопасен  и  не  вызывает  остаточных
эффектов в дневное время. По некоторым данным, при прекращении приема этих препаратов рецидивы
бессонницы возникают реже, чем при использовании бензодиазепинов, однако по сообщениям многих
пациентов, после  их  отмены  время  засыпания  увеличивается. Поскольку  залеплон  относительно
недавно  разрешен  для  клинического  применения, достаточный  опыт  его  использования  отсутствует.
Данные  исследований  свидетельствуют  об  отсутствии  развития  быстрого  привыкания, меньшем
взаимодействии  с  алкоголем  по  сравнению  с  бензодиазепинами, а  остаточные  эффекты  и  нарушение
памяти  при  использовании  терапевтических  доз  либо  полностью  отсутствуют, либо  выражены  слабо.
Например, 10-20 мг  препарата, принятого 5-10 часов  назад, не  влияют  на  реакцию  человека  при
вождении  автомобиля. Золпидем  и  залеплон  значительно  безопаснее  бензодиазепинов  с  точки  зрения
риска развития зависимости и симптомов отмены. Тем не менее их применение может снижать уровень
бодрствования, особенно  при  использовании  высоких  доз. Эти  препараты  безопасно  назначать  в
комбинации  с  селективными  ингибиторами  обратного  захвата  серотонина (СИОЗС) или  с  другими
неседативными антидепрессантами для быстрого купирования бессонницы. Среди побочных эффектов
этих  препаратов,  помимо  сонливости,  следует  отметить:  тошноту,  рвоту,  диарею,  головные  боли  и
головокружение. Так  же  как  и  бензодиазепины, золпидем  в  высоких  дозах  может  вызывать
антероградную амнезию. Передозировка этих препаратов менее опасна. Кроме того, они реже вызывают
зависимость.

Буспирон