Файл: Метод КФ№7- БА.doc

Ступень 3. Больные нуждаются в ежедневном приеме иГКС:

беклометазона дипропионат

либо будесонид в дозе 800-1600 мкг/сут,

либо флутиказон в дозе 400—1000 мкг/сут, в отдельных случаях дозы до 2000 мкг/сут.,

либо иГКС в стандартной дозе в сочетании с β₂-агонистами длительного действия (сальметерол по 50 мкг 2 раза в день или пациентам старше 18 лет формотерол по 12 мкг 2 раза в день, сальтос по 7,23 мг 2 раза в день),

либо с пролонгированными препаратами теофиллина.

Ингаляции β₂-агонистов короткого действия - по потребности, но не более 3-4 раз в день.

Ступень 4. Больные нуждаются в сложной комбинированной терапии.

ГКС назначают в высоких дозах:

беклометазон более 1000 мкг, будесонид более 800 мкг, флутиказона пропионат более 500 мкг в сутки) в сочетании с пролонгированными агонистами в2-адренорецепторов.

Суточная доза иГКС разбивается на 2 приема, можно на 4 приёма.

Комбинации иГКС с пролонгированными препаратами теофиллина и/или блокаторами лейкотриеных рецепторов менее эффективны у таких больных по сравнению со ступенью 3.

Ступень вверх. Лечение считается неудовлетворительным, если у пациента возникают приступы удушья более 3 раз в неделю; если симптомы появляются ночью; если увеличивается потребность в использовании бронходилататоров короткого действия; если увеличивается вечерне/утренний разброс показателей ПСВ.

Ступень вниз. Снижение доз ЛП поддерживающей терапии возможно, если астма остаётся под контролем не менее 3 месяцев.

Критерии контроля лечения:

-клинические: количество приступов, в том числе ночных, их тяжесть;

-пиковая скорость выдоха (> 80%, < 60% от должной);

-разброс ПСВ (< 20%, > 30%);

-потребность в ингаляциях бета-2-агонистов, других ЛС.

9. Бронхолитические аэрозоли:

₂-агонисты (₂-адреномиметики): сальбутамол (альбутерол, вентолин), формотерол, беротек (фенотерол), тербутан (бриканил), ипрадол, астмопент (алупент).

Парасимпатолитики: ипратропиум бромид (атровент), окситропиум бромид.

Комбинированные:эудур (тербуталин + теофиллин); беродуал (беротек + атровент).

ГКС-аэрозоли простые: бекатид, беклометазон, бетаметазон, акузизон, флунизолид, триамсинолон.

ГКС-аэрозоли комбинированные:

серетид ( 4лет) – (ГКС салметерол + ГКС флутиказон);

симбикорт турбухалер (> 12 лет) – (ГКС бутесонид + β₂-агонист формотерол).

10. Клиническая фармакология ЛС для лечения БА.

Противоастматические средства antiasthmática – лекарственные средства, ликвидирующие обратимую обструкцию дыхательных путей, вызванную бронхоспазм, воспалением слизистой бронхов и/или скоплением в просвете бронхов слизистых пробок.

Синоним (полный): Антиастматические средства.

Синонимы-аналоги: Бронхолитики, бронходилататоры.

Противоастматические средства:

-бета₂-адреномиметики;

-метилксантины;

-глюкокортикостероиды ингаляционные: беклометазон (беклоджет 250), будесонид

---

(пульмикорт турбухалер), флутиказон (мультидиск фликсотид);

-глюкокортикоиды системные: гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон;

-антигистаминные средства (у больных с внелёгочными проявлениями аллергии)

2-го поколения: акривастин (семпрекс), цетиризин (зиртек и др.), ларатидин (кларитин), мебгидролин (диазолин), хифенадин (фенкарол) и

3-го поколения: фексофенадин (телфаст), эбастин (кестин);

-кромогликаны - для лечения больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой;

чаще в комбинации с фенотеролом (беротеком) или сальбутамолом (вентолином);

-антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст);

-отхаркивающие средства.

Обоснованием к назначению перечисленных групп препаратов служит тот факт, что при бронхиальной астме метаболиты арахидоновой кислоты снижают число β-рецепторов в бронхах, повышают чувствительность рецепторов к гистамину, активируют образование активных форм кислорода.

Адреномиметики.

Неселективные адреномиметики (₁, ₂, -агонисты):

эфедрин, теофедрин, солутан, эфатин активируют АЦ, увеличивают выход адреналина.

Неселективные бета-адреномиметики (₁, ₂-агонисты):

изадрин (изопротеронол), новодрин, эуспиран.

Эфедрин – неселективный стимулятор -рц и -рц. Он тормозит обратный

захват НА в пресинапсах постганглионарных симпатических нервных волокон. Чувствительность -рц к адреналину выше, чем к -рц.

Однако адреналин у больных БА связывается с лейкоцитами и как -стимулятор не действует!

Селективные β₁-адреномиметики: добутамин.

Частично селективные ₂-адреномиметики: орципреналина сульфат (астмопент, алупент).

Селективные бета₂-адреномиметики:

-короткодействующие:

сальбутамол (асталин, альбутерол, вентолин, вентокол, саламол Эко, сальгим,

сальтос, цибутол циклокапс),

тербутамин (бриканил),

салмефамол,

гексопреналин (ипрадол);

-длительнодействующие:

формотерол (форадил),

сальметерол (серевент),

вольмакс,

По эффективности бронхолитического действия бета-агонисты выстраиваются в цепочку:

формотерол > сальметерол (серевент) > изопреналин (изадрин) > сальбутамол (вентолин).

Эффект бета-агонистов не зависит от их концентрации в крови. Так эффект сальбутамола > 3 часов, а Т_1/2 = 15 мин.

Продолжительность действия тербуталина и фенотерола составляет 3-5 ч, сальметерола, формотерола - приблизительно 12 ч.

Липофильность: сальметерол > сальбутамол (дозы: < 0,05 мг и 0,1 мг, соответственно, при ингаляционном введении!).

Биодоступность: изадрин < 10 , сальбутамол, тербуталин, формотерол = 30-50 , беротек, орципреналин (алупент) > 30-50.

Метилксантины – ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) преимущественно III, IV, V типов в ГМК бронхов, блокаторы аденозиновых Р₁-рецепторов.

Синонимы-аналоги: Ксантины; Ингибиторы фосфодиэстеразы; Блокаторы аденозиновых Р₁-рецепторов; Аденозинолитики; Спазмолитики миотропные.

---

Метилксантины:

-теофиллины простые: эуфиллин (теофиллин 80 + этилендиамин 20 );

-теофиллины пролонгированные: тео-дур, теотард, дурофиллин, вентакс, теопек, ретафил, теодур-24, дилатран, эуфилонг, унифил, филоконтин.

ФД-эффекты метилксантинов основные:

-блокируют ФДЭ, тем самым, увеличивают цАМФ в ГМК, уменьшают в них содержание ионов кальция и вызывают релаксацию;

-уменьшают выход медиаторов воспаления из тучных клеток, нейтрофилов, тромбоцитов;

-уменьшают выход КХА из нервных окончаний;

-теофиллин улучшает функцию диафрагмы, снижает АД в лёгочной артерии, улучшает мукоцилиарный клиренс.

Другие эффекты теофиллинов:

-диуретическое и коронаролитическое действие;

-уменьшают давление в малом круге кровообращения;

-возбуждают дыхательный центр и стимулируют сокращения диафрагмы;

-расширяют внепеченочные желчные пути;

-имея малый терапевтический диапазон, при передозировке вызывают тошноту, рвоту, тахикардию, тахипноэ, язвы желудка, судороги, аритмии.

Ингибиторы метаболизма метилксантинов: циметидин (но не рамитидин), эритромицин, аллопуринол, макролиды, фторхинолоны. Замедляют клиренс теофиллинов гипоксемия, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени.

Индукторы метаболизма метилксантинов: рифампицин, противосудорожные препараты, алкоголь, продукты табакокурения.

Ксантин (2,6-диоксипурин) – промежуточный продукт распада пуриновых оснований в организме человека и животных:

теофиллин – 1,3-диметилксантин; теобромин – 3,7-диметилксантин;

кофеин – 1,3,7-триметилксантин.

Теофиллин и эуфиллин (теофиллин-этилендиаминовый комплекс) увеличивают концентрацию цАМФ и снижают концентрацию внутриклеточного кальция (вызывают бронходилатацию).

Кроме того они тормозят высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток и стимулируют мукоцилиарный клиренс.

Пролонгированные препараты теофиллина:

афонилум СР, вентакс, диффумал, дурофилин, ретафил, слоу-бид, спофиллин ретард, тео, теодил, теостат, теотард, уни-дур, теопек.

Бессмысленно проводить ингаляции теофиллина (он не обладает топическим действием) и растворов трав (велики частицы!).

Пуриновые рецепторы – подтип аденозиновых рецепторов [P  purine: аденин и гуанин] - Р₁ (аденозиновые - А-рецепторы (А₁, А_2А, А2_В)) – наиболее чувствительны к аденозину и инозину:

А₁- ингибируют аденилатциклазу; А₂ – активируют аденилатциклазу.

Аденозин является их неспецифическим антагонистом.

Р₁-рецепторы (А₁, А_2А, А2_В) участвуют в ноцицепции.

Р₁-рецепторы блокируются метилксантинами (теофиллином).

Р₂-рецепторы– более чувствительны к АДФ и АТФ, чем к аденозину.

Роль Р₂-рецепторов до конца не ясна. Известно лишь, что стимуляция Р₂-рецепторов усиливает выброс ионов кальция и запускает цикл арахидоновой кислоты, увеличивая боль.

Антагонисты кальция: нифедипин (коринфар, кордафен, форидон).

---

Комбинированные бронхолитики:

-беродуал (аэрозоль и раствор для ингаляций): бета-2-адреномиметик фенотерол (беротек) + блокатор М-холинорецепторов ипратропия бромид (атровент);

-эудур: теофиллин + β₂-адреномиметик тербуталин (бриканил);

-аэрозоль «Дитэк» Ditec = кромогликат динатрия + фенотерола гидробромид.

Контроль бронхолитиков:

-степень одышки;

-концентрация ЛС в плазме (слюне);

-ОФВ₁сек – (в норме 1 ингаляция > на 12): > 20 - полная обратимость процесса, > 30  - гиперреактивность бронхов, нужны ГКС, интал, -адреностимуляторы длительного действия, < 12  - необходимо противовоспалительное лечение.

Противовоспалительные ЛС: ГКС, кромоны.

ГКС – наиболее мощные противовоспалительные средства для лечения астмы.

Ингаляционные ГКС:

-беклометазон (насобек, беклоджет, беклокорт, бекломет, бекодиск, бекотид и др.),

-флунисолид (ингакорт, синтарис),

-флутиказон (фликсотид),

-будезонид (пульмикорт, ринокорт и др.),

-триамцинолона ацедонид.

Применение ингаляционных ГКС уменьшает необходимость в госпитализа-

ции на 80% (по сравнению с регулярным приёмом теофиллина).

Ингаляционные ГКС нужно применять в минимальных эффективных дозах.

Системные ГКС:

-гидрокортизон (солу-кортеф),

-дексаметазон (дектазон, фтортекортин и др.),

-преднизон,

-преднизолон (мазипредон),

-метилпреднизолон (метипред, урбазон, медрол, солу-медрол, депо-медрол, адвантан),

-триамсинолон (полькортолон, кеналог, кенакорт, берликорт, фторокорт и др.).

При необходимости одновременного приёма ГКС с β₂-адреномиметиком сначала производят ингаляцию последнего, что обеспечивает лучшее проникновение ингаляционного ГКС в бронхи.

Перевод пациента после длительного лечения системными ГКС на ингаляционные необходимо производить в период ремиссии, постепенно снижая дозу.

Пероральное применение ГКС при тяжёлом обострении бронхиальной астмы проводят короткими курсами. Начинают с высоких доз, например 30-60 мг преднизолона ежедневно в течение нескольких дней, постепенно снижая дозу, если достигается контроль проявлений бронхиальной астмы.

При длительном применении ингаляционных ГКС в высоких дозах возможно развитие глаукомы, катаракты.

М-холинолитики (блокаторы) – парасимпатолитики – ингибиторы эффектов ацетилхолина:

-атропин и четвертичные производные атропина:

-ипратропия бромид (атровент),

-тиотропия бромид (спирива),

-репратропия бромид,

-окситропия бромид (вентилат),

-тровентол (трувент),

-платифиллин,

-метоциния йодид (метацин),

-экстрат красавки.

Атропи́н (датури́н) с середины XIX века в течение ста лет являлся «золотым стандартом» в лечении бронхиальной астмы.

В 1970 гг. имел место «ренессанс» холиноблокаторов. Препараты белладонны – М-холиноблокаторы (беллатаминал, атропин, платифиллин, гоматропин) широко востребованы и в настоящее время, но с другими целями: лечение брадиаритмий, спазмов гладкой мускулатуры и др.

---

Ипратропия бромид применяют при бронхиальной астме у пациентов, нуждающихся в высоких дозах ингаляционных ГКС.

Максимальный эффект после ингаляции ипратропия бромида развивается через 30-60 мин, действие продолжается 3-6 ч (поэтому препарат обычно применяют 3 раза в день).

Тиотропия бромид - ингаляционный порошок в желатиновой капсуле, 18 мкг тиотропия. Высокоспецифичный и мощный конкурентный антагонист ацетилхолина; взаимодействует со всеми 5 подтипами мускариновых рецепторов (от М₁ до М₅).

Действует более 24 часов (медленно диссоциирует с М₁ и эффекторными мускариновыми М₃- рецеторами).

Используется хэндихалер; вдыхается даже при низкой скорости ингаляционного потока – 20 л/мин).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов antagonista receptorum leucotrienórum – блокаторы цистеинил лейкотриеновых CysLT-рецепторов (антилейкотриеновые ЛС). Cys – цисте(и)нил, LT – лейкотриен. Антагонисты ЛТ-рц уменьшают гиперреактивность бронхов, избыточное образование бронхиального секрета, отёк слизистой дыхательных путей; оказывают противоастматическое, противовоспалительное действие. Рекомендуются больным аспириновой бронхиальной астмой и как средства, позволяющие снизить дозы ингаляционных ГКС; БА легкой и средней степени тяжести, которая плохо контролируется ингаляционными глюкокортикостероидами и агонистами β2--адренорецепторов, профилактика приступов удушья при астме физического усилия. Противопоказания: тяжелые поражения печени, почек. Побочные эффекты: головная боль, бессонница, артралгия, миалгия, диспептические расстройства, сухость во рту. Стратегия лечения основана на пятиступенчатом подходе; первые четыре отражают степень тяжести клинических проявлений БА, а пятая ступень (step down) — снижение поддерживающих доз противоастматических препаратов после 3-месячной стабильной ремиссии БА. Зафирлукаст (аколат) Zafirlukast [возможно  греч. zafís чёткий + lúkos волк + ásthma удушье] – производное циклопентилиндолкарбамата; конкурентный антагонист ЛТ-рц (LTC4, LTD4, LTE4), которые являются составной частью медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Монтелукаст (сингуляр) Montelukast [возможно  греч. montélo образец + lúkos + ásthma] – производное циклопропануксусной кислоты; антагонист ЛТ-рц (LTD4). Безопасность и эффективность обоих лекарственных препаратов у детей до 2-х лет не изучена. Зилейтон (зилеутон) Zileuton (600 мг/сут) - селективный ингибитор 5-липооксигеназы, фермента, катализирующего синтез всех лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Препарат разрешён в США. В РФ не зарегистрирован.

Кромоны - стабилизаторы мембран тучных клеток:

-кромоглициевая кислота (интал, кромогексал, кромосол, кромоглин, ифирал, лекролин), недокромил (тайлед).

---