Межклеточные взаимодействия при развитии ГЗТ



I период: сенсибилизации: АПК ( дендритные клетки- ДК или макрофаги МФ0 взаимодействуют с «наивными» Т- хелперами (Тh0), которые получают 3 сигнала: 1- за счет распознавания с помощью TCR при участии корецептора CD4 комплекса молекулы МНС ІІ класса с антигенным пептидом, образовавшимся в результате молекулы антигена (АГ); 2- за счет взаимодействия костимулирующих молекул CD28 и CD 80/86; 3-за счет действия ИЛ-12, продуцируемого АПК. В результате Т- хелпер дифференцируется в Тh1-клетку.
I I период: разрешения: при повторном попадании АГ в организм.
1 стадия – иммунологическая: в роли АПК выступают МФ. Происходит взаимодействие между МФ, презентирующим пептидный фрагмент того же АГ (сигнал 1а) и зрелым Тh1. При дополнительной костимуляции через CD28 и CD 80/86 (сигнал 2а), клетка активируется и выделяет комплекс цитокинов. Один из них- ИНФ_γ – активирует макрофаги (сигнал 3а), что приводит к повышению их фагоцитарной, бактерицидной, секреторной и киллерной активности.
2 стадия- патохимическая: активированный Тh1 вырабатывает цитокины :

- γ- ИНФ (главный патохимический медиатор)

- М- КСФ

- ГМ- КСФ

- ИЛ-2 (фактор роста Т- клеток)

- ФХМ (фактор хемотаксиса макрофагов)

- МИФ
3 стадия- патофизиологическая (эффекторная):связана с деятельностью макрофагов. Они выступают как киллерные клетки и вырабатывают:




- ИЛ-1

- ФНОα

- АФК гибель патогена

- лизосомальные ферменты

- NO

«Коктейль» цитокинов, выделяемых Тh1-клетками, макрофагами и клетками эндотелия, обусловливает тот широкий спектр общих и мест­ных проявлений, который свойствен ГЗТ. ИЛ-2 обеспечивает размноже­ние Т-клеток. Под влиянием ГМ-КСФ стимулируется миелопоэз, а вырабатываемые макрофагами и эндотелиальными клетками β-хемокины привлекают моноциты в очаг ГЗТ. Характерно, что при этой форме отве­та слабо выражена сосудистая реакция и почти отсутствует отек. В то же время происходит сильная инфильтрация очага воспаления клетками, что проявляется в отвердении воспаленного участка.

---

При развитии неэффективной реакции на внедрение инфекционных агентов, паразитов или инертных частиц, которые не поддаются разруше­нию и элиминации, формируется гранулема. Гранулема представляет собой морфологическую структуру, в центре которой сосредоточены воз­будитель, инфицированные макрофаги, гигантские эпителиоидные клет­ки (слившиеся макрофаги), детрит, а вокруг формируется клеточный вал, сформированный Т-лимфоцитами или клетками других типов (их состав зависит от природы возбудителя). В центральной части гранулемы обыч­но формируется некроз, причем распад ткани может вызвать серьезную деструкцию, как это происходит, например, при туберкулезе. Фактически гранулема представляет собой новообразованную морфологическую структуру, предназначенную для изоляции возбудителя или иного чуже­родного объекта, разрушение и элиминация которых оказываются невоз­можными..

Особенности ГЗТ:

• в качестве АПК выступают при ГЗТ при первом действии — дендритные клетки или макрофаги, при по­вторном — макрофаги.

• Т-хелперами служат при ГЗТ — Тh1-клетки;

• эффекторными клетками при ГЗТ являются— макрофаги, активированные цитокинами Т h1 -клеток.

• период десенсибилизации при ГЗТ
АУТОИММУННАЯ ПАТОЛОГИЯ

Аутоиммунная патология развивается тогда, когда иммунная система реагирует на собственные, неизмененные антигены. Т.О. – это болезнь иммунной системы, поскольку агрессия развивается против неизмененных АГ. В норме реакция на неизмененные АГ организма со стороны иммунной системы отсутствует. Это связано с существованием иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность приобретается Т- клетками в тимусе, в процессе эмбриогенеза. В основе лежат процессы «+» селекции клона или клональной экспансии и «-» селекции клона или клональной делеции и клональной анергии.

АПОПТОЗ И ФОРМИРОВАНИЕ ВТОРИЧНОГО КЛОНАЛЬНОГО РЕПЕРТУАРА Т-ЛИМФОЦИТОВ

• 
  Первичный (антигенраспознающий) репертуар - результат событий на стадии СД 4^- 8^- тимоцитов, реализуется на уровне генов и клеточной мембраны и проявляется экспрессией на поверхности клеток Т-клеточного рецептора (ТСR) с индивидуальной специфичностью.
  
• 
  Переход незрелых кортикальных тимоцитов в стадию созревания СД 4⁺ 8⁺ сопровождается экспрессией на их поверхности Fas-рецептора (Fas-R), что в сочетании с низкой экспрессией Bcl 2 делает их высокочувствительными к индукторам апоптоза, в частности, к Fas L.
  
• 
  Положительная селекция клонов осуществляется в глубоких слоях коры тимуса при взаимодействии тимоцитов с эпителиальными клетками (ЭК), несущими на поверхности молекулы МНС II класса и экспрессирующими Fas L. Контакт Fas L ЭК и Fas-R тимоцитов включает у последних механизм апоптоза, обрекая их на гибель. Процесс может быть остановлен сигналом из участков взаимодействия ТСR с молекулами МНС ЭК. Однако, сигнал поступит лишь в том случае, если ТСR будет комплементарен к этим молекулам, независимо от того, в сочетании с каким (аутологичным и гетерологичным пептидом) они способны его распознавать. Т.о. к дальнейшему развитию будут допущены лишь те клоны тимоцитов, которые обладают той или иной степенью сродства к продуктам аутологичных генов МНС.
  
• 
  Отрицательная селекция осуществляется в мозговом слове и кортико-медуллярной зоне тимуса в процессе взаимодействия тимоцитов с дендритными клетками (ДК), несущими МНС I и II класса. Тимоциты по-прежнему экспрессируют Fas-R, но способны к (слабой) продукции Bcl 2. Поэтому их контакт с ДК, несущими Fas L недостаточен для развития апоптоза. Требуется костимулирующий сигнал. Этот сигнал поступает из участка связывания ТСR с аутологичным антигенным комплексом, состоящим из аутологичного пептида на "своей" молекуле МНС. Такая комплементарность инициирует активацию незрелых тимоцитов, что необходимо для реализации апоптоза ("активационный апоптоз"). В итоге выживают лишь те клоны лимфоцитов, которые распознают комплексы из чужеродных антигенов с аутологичными молекулами МНС. Завершается формирование вторичного клонального репертуара Т-лимфоцитов.
  

---

Иммунологическая толерантность формируется не ко всем АГ организма. Существуют т.н. забарьерные АГ, к которым нет толерантности. К забарьерным АГ относятся:

- хрусталик

- сперматозоиды

- коллоид щитовидной железы

- миелин нервных волокон

До тех пор, пока существует физиологический барьер и нет контакта между АГ и лимфоцитами, аутоиммунная патология не развивается.

Н ельзя сказать, что в организме полностью отсутствуют аутореактивные клетки. Они сохраняются, чтобы устранять продукты тканевой деструкции – это аутоиммунные реакции. Выраженность их проявлений лимитируется супресорными механизмами (Тh3 ИЛ-10).

Если организму наносится вред аутоагрессией, то это аутоиммунные заболевания (АИЗ).
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АИЗ


Недостаточно сформированная

толерантность

(дефект FAS- зависимого апоптоза) Сформированная

Не сформированная толерантность толерантность

(забарьерные АГ)


Срыв иммунологической толерантности

Нарушение барьеров Механизмы срыва иммунологической толерантности

• 
  А нтигенная мимикрия
  
• 
  Поликлональная митогенная активация
  
• 
  Аномальная экспрессия МНСII на неиммуннокомпетентных клетках
  

Аутоагрессия - Точковые мутации в кодоне клеток

• 
  Дефицит Т- супрессорных влияний
  

В основе аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гу­моральные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае им­мунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов Th1 или Th2. Thl-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются осо­бенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется — С08⁺-киллеры или С04

---

⁺-клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном арт­рите).

Реже встречаются Тп2-зависимые аутоиммунные процессы. Веду­щая патогенетическая роль аутоантител показана при системной крас­ной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миас­тении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые облада­ют способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных пораже­ниях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоанти­тел; при токсическом зобе (Базедова болезнь) и возможно присоеди­нение элементов тироидита.

Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммуноком-плексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативная ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые вза­имодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплек­сами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности.

Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обуслов­ленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифи-ческие и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преоб­ладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.

---

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Первичные иммунодефициты

Группу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, в ос­нове которых лежит наследственно обусловленная дефектность структу­ры и функционирования иммунной системы, которая проявляется в нару­шении иммунной защиты.

Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при­мерно 1 больной на 1 000 000 человек). Они являются почти исключитель­но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо­лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен­ной степени компенсируются.

Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети­чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа­дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 1).



Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа:

— комбинированные иммунодефициты;

— иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета;

— преимущественно гуморальные иммунодефициты.

К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетические дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим­фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви­тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни­тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп­пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента.

В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при­рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ­ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндезаминазу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело­го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспознающих рецепторов,

---

Смотрите также файлы

• Д. Д. Курилова в чем суть матрицы Эйзенхауэра.docx

• Статья 25 упк рф, аналогично ст. 76 Ук рф, допускает прекращение уголовного дела при наличии соответствующих обстоятельств за примирением с потерпевшим, при наличии заявления от последнего.docx

• 1. 1 Объект и объективная сторона.docx

• Энтеробиоз Определение.pptx

• Аттестация персонала как метод оценки работников предприятия (на примере оооНижегородЭнергоГазРасчет).docx