Файл: Занятие 11 раздел тема патология иммунной системы. Цель занятия.doc
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 25.10.2023
Просмотров: 86
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс.
Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоцитов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефектность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная сХ-хро-мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фермент тирозинкиназу btk, которая связана с антигенраспознающим рецептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.
В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-IgМ-синдрома лежит дефект CD154 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой CD40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обеспечивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а также переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — IgM, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нарушено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Среди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит IgA.
При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие IgА-антитела.
Ряд комбинированных иммунодефицитов возникает при локализованных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развивающиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р2-интегринов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином L Эти поражения представляют собой два варианта LAD-синдрома — дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям.
Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с поражением практически всех основных факторов классического и альтернативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение единичных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторым возбудителям. Лишь дефицит ингибитора С1 q сопровождается развитием ангионевротического отека, обусловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа.
Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинов, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда генетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это проявляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена уцепи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13 и 15.
В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопротеина CD43, развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетельствует тромбоцитопения с геморрагическим синдррмом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов.
При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и нестабильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит (недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобулинов «поздних» изотипов — IgG2, lgG4, IgE, IgA), неврологические отклонения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нарушение пигментации.
Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбриогенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так, наследственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов человека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костномозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращитовидных желез и т.д).
Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммунной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус, некоторые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты определяется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клетки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде развития В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гуморальной
защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста-зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск развития злокачественных опухолей (до 10—15 %). Нередко нарушения иммунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток.
Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыворотке или компонентов комплемента различных изотипов может быть установлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конкретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адгезии, CD154, С043ит.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов.
Вторичные иммунодефициты
Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты определяют как нарушение иммунной защиты организма, развивающееся в пост-натальном периоде вследствие действия внешних или внутренних факторов, непосредственно не связанных с генетическим аппаратом.
Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рассматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов.
Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефи-цитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако наследственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недостаточны для проявления вторичного иммунодефицита.
Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко распространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эндокринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при действии большинства экстраординарных внешних агентов (классический пример — пострадиационный иммунодефицит), в том числе неблагоприятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефи-циты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам, а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении устойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим, со склонностью к хронизации воспалительных процессов. В ряде случаев регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей. Основой многих проявлений вторичных иммунодефицитов является гибель клеток иммунной системы, которая может реализоваться в форме некроза (гибель вследствие нарушения целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате деградации ДНК, обусловленной собственными ферментами клетки).
Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных химиопрепаратов
, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной блокаде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплением внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие факторы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов.
Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторных и супрессор-ных клеток, субпопуляций CD4+- и СР8+ Т-лимфоцитов, Т-хелперовТп1- и Тп2-типов. Снижение соотношения CD4+/CD8+, иногда обозначаемого как иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это может быть обусловлено как снижением численности С04+-хелперов вследствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и повышением содержания С08+-лимфоцитов, которое может сопровождаться превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов Тп1 и ТИ2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкретной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний, которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую почечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих поражение иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто проявляют тропность к Т-лимфоцитам.
Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус иммунодефицита человека, ВИЧ-1 (HlV-1 —от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных клеток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связана не только с непосредственным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза клеток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИДе прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной.
Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоцитов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефектность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная сХ-хро-мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фермент тирозинкиназу btk, которая связана с антигенраспознающим рецептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.
В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-IgМ-синдрома лежит дефект CD154 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой CD40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обеспечивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а также переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — IgM, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нарушено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Среди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит IgA.
При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие IgА-антитела.
Ряд комбинированных иммунодефицитов возникает при локализованных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развивающиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р2-интегринов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином L Эти поражения представляют собой два варианта LAD-синдрома — дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям.
Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с поражением практически всех основных факторов классического и альтернативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение единичных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторым возбудителям. Лишь дефицит ингибитора С1 q сопровождается развитием ангионевротического отека, обусловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа.
Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинов, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда генетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это проявляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена уцепи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13 и 15.
В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопротеина CD43, развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетельствует тромбоцитопения с геморрагическим синдррмом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов.
При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и нестабильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит (недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобулинов «поздних» изотипов — IgG2, lgG4, IgE, IgA), неврологические отклонения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нарушение пигментации.
Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбриогенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так, наследственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов человека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костномозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращитовидных желез и т.д).
Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммунной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус, некоторые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты определяется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клетки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде развития В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гуморальной
защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста-зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск развития злокачественных опухолей (до 10—15 %). Нередко нарушения иммунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток.
Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыворотке или компонентов комплемента различных изотипов может быть установлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конкретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адгезии, CD154, С043ит.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов.
Вторичные иммунодефициты
Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты определяют как нарушение иммунной защиты организма, развивающееся в пост-натальном периоде вследствие действия внешних или внутренних факторов, непосредственно не связанных с генетическим аппаратом.
Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рассматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов.
Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефи-цитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако наследственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недостаточны для проявления вторичного иммунодефицита.
Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко распространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эндокринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при действии большинства экстраординарных внешних агентов (классический пример — пострадиационный иммунодефицит), в том числе неблагоприятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефи-циты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам, а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении устойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим, со склонностью к хронизации воспалительных процессов. В ряде случаев регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей. Основой многих проявлений вторичных иммунодефицитов является гибель клеток иммунной системы, которая может реализоваться в форме некроза (гибель вследствие нарушения целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате деградации ДНК, обусловленной собственными ферментами клетки).
Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных химиопрепаратов
, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной блокаде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплением внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие факторы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов.
Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторных и супрессор-ных клеток, субпопуляций CD4+- и СР8+ Т-лимфоцитов, Т-хелперовТп1- и Тп2-типов. Снижение соотношения CD4+/CD8+, иногда обозначаемого как иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это может быть обусловлено как снижением численности С04+-хелперов вследствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и повышением содержания С08+-лимфоцитов, которое может сопровождаться превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов Тп1 и ТИ2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкретной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний, которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую почечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих поражение иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто проявляют тропность к Т-лимфоцитам.
Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус иммунодефицита человека, ВИЧ-1 (HlV-1 —от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных клеток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связана не только с непосредственным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза клеток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИДе прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной.