Антигены I-II классов системы HLA выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. Антигенам I класса отводится главная роль во взаи-модействии между клеткой-мишенью и Т-киллером в реакциях гиперчувст-вительности замедленного типа, в развитии инфекционного иммунитета. Между тем, Т-хелперы как предшественники, так и зрелые, распознают анти-гены II класса системы HLA в комплексе с негидролизованной частью анти-гена, в результате чего синтезируется интерлейкин-2. В свою очередь, интер-лейкин-2 стимулирует созревание эффекторных клеток - Т-киллеров.

В связи с этим очевидна важная роль активности генов I и II классов в ме-ханизмах развития иммунных и аллергических реакций.

Следует отметить, что в системе HLA в структуре DR, то есть генах II класса, предполагается наличие генов иммунного ответа (immune response).

HLA-DR-антигены экспонируются на В-лимфоцитах, макрофагах, эндоте-лии сосудов, сперматозоидах. На Т-клетках HLA-DR антигены в обычном состоянии не обнаруживаются, экспонируются лишь на фоне антигенной стимуляции.

Таким образом, HLA (МНС)- система представляет собой полиморфную систему генов и кодируемых ими продуктов- антигенов, экспонированных на мембранах различных клеток, участвующих в развитии иммунологических реакций.

10.Понятие об антигенпрезентирующих клетках. Презентация эндогенных антигенов иммунным клеткам.
Антиген-представляющие клетки располагаются на главных путях поступления антигенов в организм (в коже н слизистых оболочках), откуда, захватив антигены, они мигрируют в периферические органы иммунной системы, где представляют антигены лимфоцитам.

Виды антиген-представляющих клеток. Способностью представлять антигены обладают дендритные АПК, моноциты и макрофаги, а также В-лимфоциты.

Функции АПК включают:

• 
  захват нативного (неизмененного) антигенного материала путем фагоцитоза, пиноцитоза или рецепторно-опосредованного эндоцитоза;
  
• 
  частичный протеолиз (процессинг) антигенного материала в эндосомах (или лизосомах) в течение 30-60 мин. при низких pH с высвобождением эпитопов антигенов (антигенных детерминант) - линейных пептидных цепочек длиной 8-11 аминокислот, определяющих специфичность реакции антигена с антителом;
  
• 
  синтез гликопротеиновых молекул главного комплекса гистосовместимости, или МНС (от англ. MajorHistocompatibilityComplex), называемого у человека также системой HLA (от англ. HumanLeuko-cyteAntigens - антигены лейкоцитов человека);
  
• 
  связывание синтезированных молекул МНС с эпитопами антигенов;
  
• 
  транспорт комплексов молекулы МНС/эпитоп антигена на поверхность АПК, где они представляются распознающим их лимфоцитам;
  
• 
  экспрессию на поверхности клетки (наряду с комплексом мо-лекулы МНС/антиген) ряда добавочных(костимулирующих) молекул, усиливающих процесс взаимодействия с лимфоцитами; наиболее важной из них является В7;
  
• 
  секрецию растворимых медиаторов (преимущественно ИЛ-1), которые вызывают активацию лимфоцитов.
  

---

Эндогенные антигены образуются клетками организма в ходе естественного метаболизма или в результате вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции. Фрагменты далее презентируются на поверхности клетки в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости первого типа MHC I. В случае, если презентированные антигены распознаются цитотоксическими лимфоцитами (CTL, CD8+), Т-клетки секретируют различные токсины, которые вызывают апоптоз или лизис инфицированной клетки. Для того, чтобы цитотоксические лимфоциты не убивали здоровые клетки, аутореактивные Т-лимфоциты исключаются из репертуара в ходе отбора по толерантности.

11. Презентация экзогенных антигенов Т-лимфоцитам.
Экзогенные антигены попадают в организм из окружающей среды, путем вдыхания, проглатывания или инъекции. Такие антигены попадают в антиген-представляющие клетки путем эндоцитоза или фагоцитоза и затем процессируются на фрагменты. Антиген-представляющие клетки затем на своей поверхности презентируют фрагменты Т-хелперам (CD4+) через молекулы главного комплекса гистосовместимости второго типа (MHC II).


12. Главный комплекс гистосовместимости человека (HLA). Понятие, функции.

На цитоплазматических мембранах практи­чески всех клеток макроорганизма обнаружива­ются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного ком­плекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex).

Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты.

Большая заслуга в изучении МНС, как яв­ления биологического мира, принадлежит Дж. Доссе, П. Догерти, П. Гореру, Г. Снеллу, Р. Цинкернагелю, Р. В. Петрову, ставшим ос­новоположниками иммуногенетики.

Впервые МНС был обнаружен в 60-х годах XX в. в опытах на генетически чистых (инбредных) линиях мышей при попытке межлинейной пе­ресадки опухолевых тканей (П. Горер, Г. Снелл). У мышей этот комплекс получил название Н-2 и был картирован в 17-й хромосоме.

У человека МНС был описан несколько позже в работах Дж. Доссе. Его обозначи­ли как 

---

HLA (аббр. от англ. Human Leukocyte Antigen),так как он ассоциирован с лейкоци­тами.

Биосинтез HLA определяется генами, локализованными сразу в нескольких локусах короткого плеча 6-й хромосомы.

МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. По химической природе анти­гены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплазматической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому от­носятся к единому суперсемейству.

Различают два основных класса молекул МНС.

1. 
   Условно принято, что МНС I класса индуцирует преиму­щественно клеточный иммунный ответ.
   
2. 
   МНС II класса— гуморальный.
   

Основные классы объединяют множество сходных по структуре антигенов, которые кодируются множеством аллельных генов. При этом на клетках индиви­дуума могут экспрессироваться не более двух разновидностей продуктов каждого гена МНС, что важно для поддержания популяционной гетерогенности и выживания как отдельной особи, так и всей популяции в целом.

---

МНС I класса состоит из двух нековалентно связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой: тяжелой альфа-цепи и легкой бета-цепи. Альфа-цепь имеет внеклеточный участок с доменным строением (al-, a2- и аЗ-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Бета-цепь представляет собой бета-2-микроглобулин, который «нали­пает» на аЗ-домен после экспрессии альфа-це­пи на цитоплазматической мембране клетки.

Альфа-цепь обладает высокой сорбционной способностью по отношению к пептидам. Это свойство определяется al- и а2-домена­ми, формирующими так называемую «щель Бьоркмана» — гипервариабельный участок, ответственный за сорбцию и презентацию молекул антигена. «Щель Бьоркмана» МНС I класса вмещает нанопептид, который в та­ком виде легко выявляется специфическими антителами.

1. 
   Процесс формирования комплекса «МНС I класса-антиген» протекает внутриклеточно непрерывно.
   
2. 
   В его состав включаются любые эндогенно синтезированные пептиды, в том числе вирусные. Комплекс изначально соби­рается в эндоплазматическом ретикулуме, куда при помощи особого белка, протеосомы, пере­носятся пептиды из цитоплазмы. Включенный в комплекс пептид придает структурную ус­тойчивость МНС I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин).
   

Для МНС I класса характерна высокая ско­рость биосинтеза — процесс завершается за 6 часов.

3. 
   Этот комплекс экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов (в безъядерных клетках отсутс­твует биосинтез) и клеток ворсинчатого трофобласта («профилактика» отторжения пло­да). Плотность МНС I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1 % ее поверхности. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов, напри­мер γ-интерферона.
   

В настоящее время у человека различают более 200 различных вариантов HLAI класса. Они кодируются генами, картированными в трех основных сублокусах 6-й хромосомы и наследуются и проявляются независимо: HLA-A, HLA-B и HLA-C. Локус А объединяет более 60 вариантов, В — 130, а С — около 40.

Типирование индивидуума по HLA I класса проводится на лимфоцитах серологическими методами — в реакции микролимфоцитолиза со специфическими сыворотками. Для диагнос­тики используют поликлональные специфи­ческие антитела, обнаруживаемые в сыворотке крови многорожавших женщин, пациентов, получавших массивную гемотрансфузионную терапию, а также моноклональные.

---

Учитывая независимое наследование генов сублокусов, в популяции формируется беско­нечное множество неповторяющиеся комби­наций HLAI класса. Поэтому каждый человек строго уникален по набору антигенов гистосовместимости, исключение составляют только однояйцовые близнецы, которые абсолютно похожи по набору генов.

Основная биологи­ческая роль HLA I класса состоит в том, что они определяют биологическую индивидуаль­ность («биологический паспорт») и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру HLAI класса. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сиг­налом для активации Т-киллеров (СО8⁺-лим-фоциты). Клетки, отличающиеся по I классу, уничтожаются как чужеродные.

МНС 1 – для облегчения распознавания внутриклеточной инфекции.

В структуре и функции МНС II класса есть ряд принципиальных отличий.

1. 
   Во-первых, они имеют более сложное строение. Комплекс об­разован двумя нековалентно связанными по­липептидными цепочками (альфа-цепь и бета-цепь), имеющими сходное доменное строение. Альфа-цепь имеет один глобуляр­ный участок, а бета-цепь — два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков — внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического.
   
2. 
   Во-вторых, «щель Бьоркмана» в МНС II клас­са образована одновременно обеими цепочками. Она вмещает больший по размеру олигопептид (12-25 аминокислотных остатков), причем пос­ледний полностью «скрывается» внутри этой щели и в таком состоянии не обнаруживается специфическими антителами.
   

3. 
   В-третьих, МНС II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный са­мой клеткой.
   
4. 
   В-четвертых, МНС II класса экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хел-перах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНС II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология.
   

Биосинтез МНС II класса протекает в эндоплазматическом ретикулуме, образующий­ся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включе­ния в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ-интерферо­ном и снижена простагландином Е

---

Смотрите также файлы

• Правила юридической техники Приемы юридической техники ремонт средства юридической техники.ppt

• Цифровые инструменты наставничества педагогических работников.docx

• Селекция и её задачи. Этапы становления селекции. Методы селекции растений и животных.docx

• День матери тема Материнское сердце чаще бьётся.docx

• Юридическая техника лектор доцент, кандидат юридических наук А. В. Злобин.ppt