ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.11.2023
Просмотров: 680
Скачиваний: 4
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
346
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
мой индивидуально-психологической характеристикой
7
. Ни одна личностная характеристика не кодируется одним геном, все свой- ства темперамента имеют полигенные основы, выражающиеся в суммировании влияния множества отдельных генов. Поэтому для поиска генетических основ темперамента необходимо рассматри- вать изменчивость сразу нескольких участников биохимического процесса в мозге. Разработка метода индивидуального прогноза, на основе наследственной информации человека, требует ответа на вопрос о том, какие гены вовлечены в формирование и про- явление конкретной психологической черты. Выявление гене- тических сочетаний, которые маркируют предрасположенность человека к повышенному или пониженному уровню тревожности позволит, в дальнейшем, оценить устойчивость человека к высо- ким психофизическим нагрузкам, которые постоянно испытыва- ют высококвалифицированные спортсмены.
В последние годы исследования биологических основ тем- перамента отошли от изучения периферических нейробиологи- ческих маркеров, таких как метаболиты нейротрансмиттеров в цереброспинальной жидкости, и в данный момент больше сфоку- сированы на картировании мозга in vivo и анализе генетических полиморфизмов
8
Для того чтобы выявить генетические маркеры проявления такой черты, как эмоциональная устойчивость, необходимо сфо- кусироваться на таких биохимических процессах как обмен ме- диаторов серотонина, дофамина и норадреналина. В настоящее время подавляющее большинство работ по поиску ассоциаций генных полиморфизмов с психологическими характеристиками проводится на людях, страдающих различными психическими расстройствами в целях поиска генетических основ заболеваний.
Исследований сугубо медицинского характера явно недостаточно для формирования полноценного представления о наследуемости личностных характеристик.
7
Тимофеева М.А., Малюченко Н.В., Куликова М.А., Шлепцова В.А., Ще- голькова Ю.А., Сысоева О.В., Ведяков А.М., Тоневицкий А.Г., Кирпичников М.П.
Значение генетических полиморфизмов нейромедиаторных систем для психо- логии спорта // Молекулярный полиморфизм человека: Монография / Под ред.
С.Д. Варфоламеева. — М.: Изд-во РУДН, 2007. — C.628-644.
8
Montgomery H.E., Marshall R., Hemingway H., Myerson S. et al. Human gene for physical performance // Nature. — 1998. — Vol.393. — P.221-222.
347
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
8.2.3. Генетические маркеры
дофаминэргической системы
Большинство ученых сходятся на том, что в активации тре- воги и других эмоциональных состояний решающую роль играют когнитивные факторы, т.е. особенности восприятия, состояние ума и мышления в процессе оценивания ситуаций. Когнитивные оцен- ки опасности, по-видимому, являются первым звеном в возникно- вении состояния тревоги, а когнитивная переоценка определяет интенсивность таких состояний и их устойчивость во времени.
Поэтому изучение влияния особенностей дофаминергической си- стемы на эмоциональную устойчивость является актуальной про- блемой, так как известно, что дофаминергическая система вносит значительный вклад в формирование когнитивных способностей человека.
Нервные клетки, вырабатывающие дофамин, посылают свои отростки во многие отделы ЦНС. Соответственно и синапсы, в которых передача информации осуществляется с помощью дофа- мина, обнаружены в целом ряде мозговых структур. Дофаминер- гические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (нигростриатная система), а также в гипоталами- ческой области. Обширный анализ физиологической роли нигро- стриатной дофаминергической системы показал, что с обменом дофамина связано управление психомоторными процессами на уровне стриатума.
В дофаминергическойсистеме мозга различают три основных подсистемы (проекции): нигростриатную, мезокортикальную, ме- золимбическую
9
. Тела нейронов нигростриарной, мезокортикаль- ной и мезолимбической систем расположены на уровне среднего мозга, образуют комплекс нейронов черной субстанции и вен- трального поля покрышки. Они составляют непрерывную клеточ- ную сеть, проекции которой частично перекрываются, поскольку аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а оттуда расходятся в разные мозговые структуры. Согласно общепринятой на данный момент точке зрения, дофаминергическая система вовлечена в ког- нитивные процессы, а именно в механизмы памяти, мотивации и обучения, а также ответственна за такую характеристику, как
«поиск новизны». У обезьян было показано участие дофаминовых
9
Sheridan M.R., Flowers K.A., Hurrell J. Programming and execution of mo ve- ment in Parkinson᾿s disease // Brain. — 1987. — Vol.10(5). — P.1247-1271.
348
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
нейронов вентральной области покрышки в кратковременном изменении импульсной активности, в мотивационных процес- сах и процессах внимания
10
. У крыс было обнаружено снижение уровня исследовательской активности в результате разрушения дофаминергических нейронов. Инъекция апоморфина, агониста дофаминовых рецепторов, способствовала восстановлению ис- следовательского поведения.
11
Есть данные об участии мезокор- тикофронтальной системы дофаминовых нейронов в реакции жи- вотных на стресс и регуляции эмоциональных состояний
12
. В ходе эксперимента у мышей и крыс вызывали аффективные реакции и по изменению содержания дофамина во фронтальном неокортексе судили о влиянии стресса на данную систему. Также стало извест- но, что мезокортикофронтальная система участвует в обеспечении ассоциативных связей
13
. Кроме того, дофамин мезолимбической и нигростриатной систем необходим для определения животным значимости стимулов, связанных с подкреплением
14
. Высвобожде- ние дофамина в прилежащее ядро играет важную роль в запуске реакций приближения, тогда как дофаминергическая нигростри- арная система скорее вовлечена в проявление фиксированных ин- струментальных навыков. Дофамин прилежащего ядра участвует также в формировании реакций избегания
15
Множество исследований личностных характеристик и когнитивных способностей здорового человека с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) и функционального магнитно-резонансного картирований мозга (fMRI) сконцентри-
10
Schultz W., Apicella P., Ljungberg T. Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed res- ponse task // Journal Neurosci. — 1993. — Vol.13. — P.900-913.
11
Fink J.S., Smith G.P. Mesolimbicocortical dopamine terminal fi elds are necessary for normal locomotor and investigatory exploration in rats // Brain Res. —
1980. — Vol.199. — P.2359-2384.
12
Herve D., Simon H., Blanc G., Lisoprawski A., Le Moal M. et al. Increased uti lization of dopamine in the nucleus accumbens but not in the cerebral cortex aft er dor sal raphe lesion in the rat // Neurosci Lett. — Vol.15. — P.127-133.
13
Simon H., Scatton B., Moal M.L. Dopaminergic A10 neurones are involved in cognitive functions // Nature. — 1980. — Vol.286. — P.150-151.
14
Berridge K.C., Robinson T.E. What is the role of dopamine in reward: he- do nic impact, reward learning, or incentive salience? // Brain. Res. Rev. — 1998. —
Vol.28(3). — P.309-369.
15 Ikemoto S., Panksepp J. Th e role of nucleus accumbens dopamine in mo ti- vated behavior: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking //
Brain Res Rev. — 1999. — Vol.31(1). — P.6-41.
349
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
рованы на дофаминергической системе
16
. Методом РЕТ была об- наружена связь между относительно низким уровнем связывания агониста с дофаминовым рецептором D2 и большим социальным отчуждением, оцененным с помощью Каролинского личностного опросника
17
. Данное исследование подтверждено работой, в кото- рой обнаружены низкий уровень связывания дофамина с DRD2 и низкая скорость обратного захвата DAT у людей, страдающих социофобией
18
На основании многолетних исследований систем подкрепле- ния Бенингер и соавторы пришли к выводу о причастности до- фаминергических механизмов мозга к системе вознаграждения
19
Сейчас не подлежит сомнению важность роли дофаминергической передачи в контроле мотивационных и познавательных процес- сов, а также адаптации к стрессовым ситуациям. В исследовании
Лааксо и соавторов было обнаружено, что низкая скорость обрат- ного захвата синаптического дофамина в стриатуме достоверно ассоциирована с высокой соматической тревожностью и раздра- жительностью
20
. Соответственно, можно предположить, что высо- кий уровень тревожности наблюдается у людей при повышенном содержании дофамина в синаптической щели. Все вышеописанное позволяет заключить, что изучение вклада дофаминергической си- стемы в формирование темперамента является очень перспектив-
16
Clatworthy P.L., Lewis S.J., Brichard L., Hong Y.T., Izquierdo D., Clark L.,
Cools R., Aigbirhio F.I., Baron J.C., Fryer T.D., Robbins T.W. Dopamine release in dissociable striatal subregions predicts the diff erent eff ects of oral methylphenidate on reversal learning and spatial working memory // Journal Neurosci. — 2009. —
Vol.29(15). — P.4690-4696; Hesse S., Ballaschke O., Barthel H., Sabri O. Dopamine transporter imaging in adult patients with attention-defi cit/hyperactivity disorder //
Psychiatry Res. — Vol.171(2). — P.120-128.
17
Breier A., Kestler L., Adler C., Elman I., Wiesenfeld N., Malhotra A., Pickar
D. Dopamine D2 receptor density and personal detachment in healthy subjects // Am.
Journal Psychiatry. — 1998. — Vol.155. — P.1440-1442.
18
van der Wee N.J., van Veen J.F., Stevens H., van Vliet I.M., van Rijk P.P.,
Westenberg H.G. Increased serotonin and dopamine transporter binding in psychotropic medication-naive patients with generalized social anxiety disorder shown by 123I-beta-(4-iodophenyl)-tropane SPECT // Journal Nucl. Med. — 2008. —
Vol.49(5). — P.757-763.
19
Beninger R.J., Hoff man D.C., Mazurski E.J. Receptor subtype-specifi c dopaminergic agents and conditioned behavior // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1989. —
Vol.13. — P.113-122.
20
Laakso A., Vikman H., Kajander J., Bergman J., Haaparanta M., Solin O.,
Hie tala J. Prediction of detached personality in healthy subjects by low dopamine trans porter binding // Am. Journal Psychiatry. — 2000. — Vol.157(2). — P.290-292.
350
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
ным подходом для развития методов оценки и коррекции психоэ- моционального состояния человека.
Перспективными кандидатами для изучения генетической природы темперамента и поведения являются гены, кодирующие ключевые белки, участвующие в передаче дофаминергического сигнала. Функционирование дофаминергической системы скла- дывается из синтеза дофамина (TH), его высвобождения в синап- тическую щель, где молекулы медиатора узнаются и связываются специфическими рецепторами (D1, D2, D3) на поверхности пост- синаптического нейрона. Прекращение воздействия дофамина на постсинаптический нейрон осуществляется путем переноса молекулы медиатора назад в клетку, из которой он был выделен, белками-переносчиками (DAT) или путем разрушения в межкле- точном пространстве ферментами, осуществляющими катаболизм дофамина (СОМТ, МАО).
ɩɪɟɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
ɬɢɪɨɡɢɧ
MAO
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
D2
ɩɪɟɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
ɬɢɪɨɡɢɧ
MAO
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
D2
ɬɢɪɨɡɢɧ
MAO
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
D2
Рис. 8.2. Схема дофаминергического синапса
В настоящее время проведено большое количество исследова- ний по изучению ассоциаций полиморфизмов генов дофаминер-
351
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
гической системы с личностными характеристиками человека
21
Таким образом, гены, кодирующие белки, вовлеченные в передачу дофаминергического сигнала, являются перспективными кандида- тами для изучения генетических основ темперамента.
Исследования последних лет показали, что в мозге млекопи- тающих обнаружено несколько типов рецепторов, связывающих дофамин. Основными типами дофаминовых рецепторов являют- ся Д1- и Д2-рецепторы. Недавно были открыты также рецепторы
ДЗ, Д4 и Д5. Они все находятся главным образом на постсинапти- ческой мембране. Но в дофаминергической системе существуют также ауторецепторы, расположенные на теле нейронов, аксонах, дендритах и терминалях, которые реагируют на собственный до- фамин, регулируя его синтез и выделение. Их стимуляция приво- дит к снижению активности дофаминовых нейронов.
Дофаминовые рецепторы относятся к метаботропному ти- пу. На основе различий в молекулярном строении выделяют два основных рецепторных семейства. К первому (Д1-подобные ре- цепторы) относятся Д1 и Д5. Они связаны с G
s
-белками и при взаимодействии с дофамином активируют аденилатциклазу. Ко второму семейству (Д2-подобные рецепторы) относятся рецепто- ры Д2, Д3 и Д4, они связаны с G
i
-белками и ингибируют адени- латциклазу, снижая уровень цАМФ в клетках. В ходе многолетних исследований было накоплено большое количество сведений на молекулярно-биологическом уровне о характеристике дофами- новых рецепторов. Однако изучение функциональной роли раз- личных подтипов пока затруднено в связи с отсутствием веществ, специфически взаимодействующих с каждым из них (особенно это относится к Д5 и Д1 рецепторам).
Рецепторы дофамина локализованы как на пре-, так и на постсинаптической мембране. Предполагается, что пресинапти- ческие ауторецепторы, принадлежащие к Д2 и Д3 подтипу, могут находиться на соме, дендритах и нервных терминалях. Они при- нимают участие в регуляции процессов синтеза и высвобождения дофамина во внеклеточное пространство. Для постсинаптических
(Д1, Д4, Д5) рецепторов характерна локализация не только в об-
21
Munafo M.R., Clark T.G., Moore L.R., Payne E., Walton R., Flint J. Genetic po lymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta- analysis // Mol. Psychiatry. — 2003. — Vol.8(5). — P.471-84; Reuter M., Roth S.,
Holve K., Hennig J. Identifi cation of fi rst candidate genes for creativity: A pilot study
// Brain Research. — 2006. — Vol.1069. — P.190-197.
352
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
ласти синаптического контакта, но и в значительном удалении от нее, что позволяет говорить о возможном действии медиатора вне синаптических терминалий.
Гипотеза о связи дофаминовых рецепторов с основами созна- ния и эмоций подтверждается преимущественным распростране- нием Д3 и Д4 подтипов в лимбической области и коре
22
, так как одной из функций лимбической системы является участие в фор- мировании мотивационных и эмоциональных реакций организма.
Вариации белковой последовательности рецепторов могут прояв- ляться в различной степени сродства дофамина к рецепторам, и, следовательно, в повышении или понижении концентрации до- фамина в клетках, которая, в свою очередь, отражается на психоэ- моциональном состоянии человека. Очевидно, что вариабельность дофаминовых рецепторов может по-разному качественно и коли- чественно сказываться на проявлении личностных характеристик людей в целом и в том числе спортсменов.
Рецептор дофамина второго типа (DRD2)
Как уже было отмечено, дофаминовый рецептор второго типа относится к ауторецепторам, принимающим участие в регуляции процессов синтеза и высвобождения дофамина во внеклеточное пространство.
Стимуляция Д2-рецепторов приводит к торможению переда- чи нервного импульса в симпатических ганглиях, снижению вы- деления дофамина и норадреналина из симпатических окончаний.
Д2-рецептор ингибирует аденилатциклазу и Ca-канал, но активи- рует K-канал. Д2-подобные рецепторы преобладают в стриатуме — хвостатом ядре и скорлупе, но имеются также в поясной извилине и коре островка
23
. В стриатуме Д2-подобные рецепторы обнару- жены не только на дофаминергических, но и на холинергических нейронах. Это объясняет сопряженное выделение ацетилхолина при введении агонистов дофамина.
Рецептор имеет 7 трансмембранных доменов, молекулярный вес белка составляет 433 кДа. В гене рецептора Д2, расположенном в полосе q23 11-ой хромосомы, найдено несколько значимых по-
22
Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. Dopamine re cep- tors: from structure to function // Physiol. Rev. — 1998. — Vol.78. — P.1189-1225.
23
Joyce N.J., Sapp D.W., Marshall J.F. Human striatal dopamine receptors are organized in compartments // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. — 1986. — Vol.83. — P.8002-
8006
353
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
лиморфизмов, вариации которых влияют на формирование лич- ностных качеств человека.
В данном гене была обнаружена точечная замена в сайте ре- стрикции фермента TaqI — TaqI B. Также была описана функцио- нально значимая мутация Ser311Cys, которая снижает передачу сигнала через Д2 рецептор. Наиболее хорошо изучен полиморфизм длин рестриктных фрагментов — TaqI A. T/C замена происходит в сайте рестрикции фермента TaqI, расположенного в некодирую- щей 3’-фланкирующей области гена. Точная функциональная роль полиморфизма Taq1A до сих пор не установлена, но предполагают, что замена имеет регуляторное влияние на уровень экспрессии ре- цептора. Аллель А1 (носитель Т) встречается в популяции россиян с частотой 0.172, а мутантный аллель А2 (носитель С) — 0.828 24
В нескольких работах было показано, что аллель A1 ассоции- рован со снижением уровня дофамина в ЦНС. Также известно, что носительство аллеля A1 ведет к снижению сродства рецепторов к дофамину
25
и к уменьшению плотности дофаминовых рецепто- ров второго типа в стриатуме
26
. Считается, что стриатум является структурой принятия решения на уровне поведенческих реакций и одним из отделов головного мозга, отвечающих за регуляцию адаптивного поведения.
Рецептор Д2 был исследован на предмет ассоциации с чертами характера. Исследования показали, что существует зависимость визуально-пространственного представления, которое является компонентом общей познавательной способности человека, от вариаций полиморфизма TaqIA
27
. Цай и соавторы обнаружили ассоциацию аллеля А1 TaqIA полиморфизма с высоким уровнем интеллекта у женщин
28
. Исследования зависимости полиморфиз-
24
Kidd K.K., Morar B., Castiglione C.M., Zhao H., Pakstis A.J., Speed W.C. et al. A global survey of haplotype frequencies and linkage disequilibrium at the DRD2 locus // Hum. Genet. — 1998. — Vol.103(2). — P.211-227.
25
Ritchie T., Noble E.P. Association of seven polymorphisms of the D2 dopa- mi ne receptor gene with brain receptor-binding characteristics // Neurochem Res. —
2003. — Vol.28. — P.73-82.
26
Th ompson J. et al. D2 dopamine receptor gene (DRD2) TaqI A polymorphism:
Reduced D2 receptor binding in the human striatum associated with the A1 allele //
Pharmacogenetics. — 1997. — Vol.7(6). — P.479-484.
27
Berman S.M., Noble E.P. Reduced visuospatial performance in children with the D2 dopamine receptor A1 allele// Behav. Genet. — 1995. — Vol.25. — P.45–58.
28
Tsai S.J., Yu Y.W., Lin C.H., Chen T.J., Chen S.P., Hong C.J. Dopamine D2 re ceptor and N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit genetic variants and intel li- gen ce // Neuropsychobiology. — 2002. — Vol.45. — P.128-130.
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
мой индивидуально-психологической характеристикой
7
. Ни одна личностная характеристика не кодируется одним геном, все свой- ства темперамента имеют полигенные основы, выражающиеся в суммировании влияния множества отдельных генов. Поэтому для поиска генетических основ темперамента необходимо рассматри- вать изменчивость сразу нескольких участников биохимического процесса в мозге. Разработка метода индивидуального прогноза, на основе наследственной информации человека, требует ответа на вопрос о том, какие гены вовлечены в формирование и про- явление конкретной психологической черты. Выявление гене- тических сочетаний, которые маркируют предрасположенность человека к повышенному или пониженному уровню тревожности позволит, в дальнейшем, оценить устойчивость человека к высо- ким психофизическим нагрузкам, которые постоянно испытыва- ют высококвалифицированные спортсмены.
В последние годы исследования биологических основ тем- перамента отошли от изучения периферических нейробиологи- ческих маркеров, таких как метаболиты нейротрансмиттеров в цереброспинальной жидкости, и в данный момент больше сфоку- сированы на картировании мозга in vivo и анализе генетических полиморфизмов
8
Для того чтобы выявить генетические маркеры проявления такой черты, как эмоциональная устойчивость, необходимо сфо- кусироваться на таких биохимических процессах как обмен ме- диаторов серотонина, дофамина и норадреналина. В настоящее время подавляющее большинство работ по поиску ассоциаций генных полиморфизмов с психологическими характеристиками проводится на людях, страдающих различными психическими расстройствами в целях поиска генетических основ заболеваний.
Исследований сугубо медицинского характера явно недостаточно для формирования полноценного представления о наследуемости личностных характеристик.
7
Тимофеева М.А., Малюченко Н.В., Куликова М.А., Шлепцова В.А., Ще- голькова Ю.А., Сысоева О.В., Ведяков А.М., Тоневицкий А.Г., Кирпичников М.П.
Значение генетических полиморфизмов нейромедиаторных систем для психо- логии спорта // Молекулярный полиморфизм человека: Монография / Под ред.
С.Д. Варфоламеева. — М.: Изд-во РУДН, 2007. — C.628-644.
8
Montgomery H.E., Marshall R., Hemingway H., Myerson S. et al. Human gene for physical performance // Nature. — 1998. — Vol.393. — P.221-222.
347
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
8.2.3. Генетические маркеры
дофаминэргической системы
Большинство ученых сходятся на том, что в активации тре- воги и других эмоциональных состояний решающую роль играют когнитивные факторы, т.е. особенности восприятия, состояние ума и мышления в процессе оценивания ситуаций. Когнитивные оцен- ки опасности, по-видимому, являются первым звеном в возникно- вении состояния тревоги, а когнитивная переоценка определяет интенсивность таких состояний и их устойчивость во времени.
Поэтому изучение влияния особенностей дофаминергической си- стемы на эмоциональную устойчивость является актуальной про- блемой, так как известно, что дофаминергическая система вносит значительный вклад в формирование когнитивных способностей человека.
Нервные клетки, вырабатывающие дофамин, посылают свои отростки во многие отделы ЦНС. Соответственно и синапсы, в которых передача информации осуществляется с помощью дофа- мина, обнаружены в целом ряде мозговых структур. Дофаминер- гические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (нигростриатная система), а также в гипоталами- ческой области. Обширный анализ физиологической роли нигро- стриатной дофаминергической системы показал, что с обменом дофамина связано управление психомоторными процессами на уровне стриатума.
В дофаминергическойсистеме мозга различают три основных подсистемы (проекции): нигростриатную, мезокортикальную, ме- золимбическую
9
. Тела нейронов нигростриарной, мезокортикаль- ной и мезолимбической систем расположены на уровне среднего мозга, образуют комплекс нейронов черной субстанции и вен- трального поля покрышки. Они составляют непрерывную клеточ- ную сеть, проекции которой частично перекрываются, поскольку аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а оттуда расходятся в разные мозговые структуры. Согласно общепринятой на данный момент точке зрения, дофаминергическая система вовлечена в ког- нитивные процессы, а именно в механизмы памяти, мотивации и обучения, а также ответственна за такую характеристику, как
«поиск новизны». У обезьян было показано участие дофаминовых
9
Sheridan M.R., Flowers K.A., Hurrell J. Programming and execution of mo ve- ment in Parkinson᾿s disease // Brain. — 1987. — Vol.10(5). — P.1247-1271.
348
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
нейронов вентральной области покрышки в кратковременном изменении импульсной активности, в мотивационных процес- сах и процессах внимания
10
. У крыс было обнаружено снижение уровня исследовательской активности в результате разрушения дофаминергических нейронов. Инъекция апоморфина, агониста дофаминовых рецепторов, способствовала восстановлению ис- следовательского поведения.
11
Есть данные об участии мезокор- тикофронтальной системы дофаминовых нейронов в реакции жи- вотных на стресс и регуляции эмоциональных состояний
12
. В ходе эксперимента у мышей и крыс вызывали аффективные реакции и по изменению содержания дофамина во фронтальном неокортексе судили о влиянии стресса на данную систему. Также стало извест- но, что мезокортикофронтальная система участвует в обеспечении ассоциативных связей
13
. Кроме того, дофамин мезолимбической и нигростриатной систем необходим для определения животным значимости стимулов, связанных с подкреплением
14
. Высвобожде- ние дофамина в прилежащее ядро играет важную роль в запуске реакций приближения, тогда как дофаминергическая нигростри- арная система скорее вовлечена в проявление фиксированных ин- струментальных навыков. Дофамин прилежащего ядра участвует также в формировании реакций избегания
15
Множество исследований личностных характеристик и когнитивных способностей здорового человека с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) и функционального магнитно-резонансного картирований мозга (fMRI) сконцентри-
10
Schultz W., Apicella P., Ljungberg T. Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed res- ponse task // Journal Neurosci. — 1993. — Vol.13. — P.900-913.
11
Fink J.S., Smith G.P. Mesolimbicocortical dopamine terminal fi elds are necessary for normal locomotor and investigatory exploration in rats // Brain Res. —
1980. — Vol.199. — P.2359-2384.
12
Herve D., Simon H., Blanc G., Lisoprawski A., Le Moal M. et al. Increased uti lization of dopamine in the nucleus accumbens but not in the cerebral cortex aft er dor sal raphe lesion in the rat // Neurosci Lett. — Vol.15. — P.127-133.
13
Simon H., Scatton B., Moal M.L. Dopaminergic A10 neurones are involved in cognitive functions // Nature. — 1980. — Vol.286. — P.150-151.
14
Berridge K.C., Robinson T.E. What is the role of dopamine in reward: he- do nic impact, reward learning, or incentive salience? // Brain. Res. Rev. — 1998. —
Vol.28(3). — P.309-369.
15 Ikemoto S., Panksepp J. Th e role of nucleus accumbens dopamine in mo ti- vated behavior: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking //
Brain Res Rev. — 1999. — Vol.31(1). — P.6-41.
349
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
рованы на дофаминергической системе
16
. Методом РЕТ была об- наружена связь между относительно низким уровнем связывания агониста с дофаминовым рецептором D2 и большим социальным отчуждением, оцененным с помощью Каролинского личностного опросника
17
. Данное исследование подтверждено работой, в кото- рой обнаружены низкий уровень связывания дофамина с DRD2 и низкая скорость обратного захвата DAT у людей, страдающих социофобией
18
На основании многолетних исследований систем подкрепле- ния Бенингер и соавторы пришли к выводу о причастности до- фаминергических механизмов мозга к системе вознаграждения
19
Сейчас не подлежит сомнению важность роли дофаминергической передачи в контроле мотивационных и познавательных процес- сов, а также адаптации к стрессовым ситуациям. В исследовании
Лааксо и соавторов было обнаружено, что низкая скорость обрат- ного захвата синаптического дофамина в стриатуме достоверно ассоциирована с высокой соматической тревожностью и раздра- жительностью
20
. Соответственно, можно предположить, что высо- кий уровень тревожности наблюдается у людей при повышенном содержании дофамина в синаптической щели. Все вышеописанное позволяет заключить, что изучение вклада дофаминергической си- стемы в формирование темперамента является очень перспектив-
16
Clatworthy P.L., Lewis S.J., Brichard L., Hong Y.T., Izquierdo D., Clark L.,
Cools R., Aigbirhio F.I., Baron J.C., Fryer T.D., Robbins T.W. Dopamine release in dissociable striatal subregions predicts the diff erent eff ects of oral methylphenidate on reversal learning and spatial working memory // Journal Neurosci. — 2009. —
Vol.29(15). — P.4690-4696; Hesse S., Ballaschke O., Barthel H., Sabri O. Dopamine transporter imaging in adult patients with attention-defi cit/hyperactivity disorder //
Psychiatry Res. — Vol.171(2). — P.120-128.
17
Breier A., Kestler L., Adler C., Elman I., Wiesenfeld N., Malhotra A., Pickar
D. Dopamine D2 receptor density and personal detachment in healthy subjects // Am.
Journal Psychiatry. — 1998. — Vol.155. — P.1440-1442.
18
van der Wee N.J., van Veen J.F., Stevens H., van Vliet I.M., van Rijk P.P.,
Westenberg H.G. Increased serotonin and dopamine transporter binding in psychotropic medication-naive patients with generalized social anxiety disorder shown by 123I-beta-(4-iodophenyl)-tropane SPECT // Journal Nucl. Med. — 2008. —
Vol.49(5). — P.757-763.
19
Beninger R.J., Hoff man D.C., Mazurski E.J. Receptor subtype-specifi c dopaminergic agents and conditioned behavior // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1989. —
Vol.13. — P.113-122.
20
Laakso A., Vikman H., Kajander J., Bergman J., Haaparanta M., Solin O.,
Hie tala J. Prediction of detached personality in healthy subjects by low dopamine trans porter binding // Am. Journal Psychiatry. — 2000. — Vol.157(2). — P.290-292.
350
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
ным подходом для развития методов оценки и коррекции психоэ- моционального состояния человека.
Перспективными кандидатами для изучения генетической природы темперамента и поведения являются гены, кодирующие ключевые белки, участвующие в передаче дофаминергического сигнала. Функционирование дофаминергической системы скла- дывается из синтеза дофамина (TH), его высвобождения в синап- тическую щель, где молекулы медиатора узнаются и связываются специфическими рецепторами (D1, D2, D3) на поверхности пост- синаптического нейрона. Прекращение воздействия дофамина на постсинаптический нейрон осуществляется путем переноса молекулы медиатора назад в клетку, из которой он был выделен, белками-переносчиками (DAT) или путем разрушения в межкле- точном пространстве ферментами, осуществляющими катаболизм дофамина (СОМТ, МАО).
ɩɪɟɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
ɬɢɪɨɡɢɧ
MAO
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
D2
ɩɪɟɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
ɬɢɪɨɡɢɧ
MAO
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
D2
ɬɢɪɨɡɢɧ
MAO
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
ȾȺ
ɩɨɫɬɫɢɧɚɩɬɢɱɟɫɤɢɣ
ɧɟɣɪɨɧ
DAT
D2
D3
D1
ɬɢɪɨɡɢɧ
L-ȾɈɎȺ
ȾȺ
ɋɈɆɌ
ȾȺ
ȾȺ
ȾȺ
TH
D2
Рис. 8.2. Схема дофаминергического синапса
В настоящее время проведено большое количество исследова- ний по изучению ассоциаций полиморфизмов генов дофаминер-
351
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
гической системы с личностными характеристиками человека
21
Таким образом, гены, кодирующие белки, вовлеченные в передачу дофаминергического сигнала, являются перспективными кандида- тами для изучения генетических основ темперамента.
Исследования последних лет показали, что в мозге млекопи- тающих обнаружено несколько типов рецепторов, связывающих дофамин. Основными типами дофаминовых рецепторов являют- ся Д1- и Д2-рецепторы. Недавно были открыты также рецепторы
ДЗ, Д4 и Д5. Они все находятся главным образом на постсинапти- ческой мембране. Но в дофаминергической системе существуют также ауторецепторы, расположенные на теле нейронов, аксонах, дендритах и терминалях, которые реагируют на собственный до- фамин, регулируя его синтез и выделение. Их стимуляция приво- дит к снижению активности дофаминовых нейронов.
Дофаминовые рецепторы относятся к метаботропному ти- пу. На основе различий в молекулярном строении выделяют два основных рецепторных семейства. К первому (Д1-подобные ре- цепторы) относятся Д1 и Д5. Они связаны с G
s
-белками и при взаимодействии с дофамином активируют аденилатциклазу. Ко второму семейству (Д2-подобные рецепторы) относятся рецепто- ры Д2, Д3 и Д4, они связаны с G
i
-белками и ингибируют адени- латциклазу, снижая уровень цАМФ в клетках. В ходе многолетних исследований было накоплено большое количество сведений на молекулярно-биологическом уровне о характеристике дофами- новых рецепторов. Однако изучение функциональной роли раз- личных подтипов пока затруднено в связи с отсутствием веществ, специфически взаимодействующих с каждым из них (особенно это относится к Д5 и Д1 рецепторам).
Рецепторы дофамина локализованы как на пре-, так и на постсинаптической мембране. Предполагается, что пресинапти- ческие ауторецепторы, принадлежащие к Д2 и Д3 подтипу, могут находиться на соме, дендритах и нервных терминалях. Они при- нимают участие в регуляции процессов синтеза и высвобождения дофамина во внеклеточное пространство. Для постсинаптических
(Д1, Д4, Д5) рецепторов характерна локализация не только в об-
21
Munafo M.R., Clark T.G., Moore L.R., Payne E., Walton R., Flint J. Genetic po lymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta- analysis // Mol. Psychiatry. — 2003. — Vol.8(5). — P.471-84; Reuter M., Roth S.,
Holve K., Hennig J. Identifi cation of fi rst candidate genes for creativity: A pilot study
// Brain Research. — 2006. — Vol.1069. — P.190-197.
352
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
ласти синаптического контакта, но и в значительном удалении от нее, что позволяет говорить о возможном действии медиатора вне синаптических терминалий.
Гипотеза о связи дофаминовых рецепторов с основами созна- ния и эмоций подтверждается преимущественным распростране- нием Д3 и Д4 подтипов в лимбической области и коре
22
, так как одной из функций лимбической системы является участие в фор- мировании мотивационных и эмоциональных реакций организма.
Вариации белковой последовательности рецепторов могут прояв- ляться в различной степени сродства дофамина к рецепторам, и, следовательно, в повышении или понижении концентрации до- фамина в клетках, которая, в свою очередь, отражается на психоэ- моциональном состоянии человека. Очевидно, что вариабельность дофаминовых рецепторов может по-разному качественно и коли- чественно сказываться на проявлении личностных характеристик людей в целом и в том числе спортсменов.
Рецептор дофамина второго типа (DRD2)
Как уже было отмечено, дофаминовый рецептор второго типа относится к ауторецепторам, принимающим участие в регуляции процессов синтеза и высвобождения дофамина во внеклеточное пространство.
Стимуляция Д2-рецепторов приводит к торможению переда- чи нервного импульса в симпатических ганглиях, снижению вы- деления дофамина и норадреналина из симпатических окончаний.
Д2-рецептор ингибирует аденилатциклазу и Ca-канал, но активи- рует K-канал. Д2-подобные рецепторы преобладают в стриатуме — хвостатом ядре и скорлупе, но имеются также в поясной извилине и коре островка
23
. В стриатуме Д2-подобные рецепторы обнару- жены не только на дофаминергических, но и на холинергических нейронах. Это объясняет сопряженное выделение ацетилхолина при введении агонистов дофамина.
Рецептор имеет 7 трансмембранных доменов, молекулярный вес белка составляет 433 кДа. В гене рецептора Д2, расположенном в полосе q23 11-ой хромосомы, найдено несколько значимых по-
22
Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. Dopamine re cep- tors: from structure to function // Physiol. Rev. — 1998. — Vol.78. — P.1189-1225.
23
Joyce N.J., Sapp D.W., Marshall J.F. Human striatal dopamine receptors are organized in compartments // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. — 1986. — Vol.83. — P.8002-
8006
353
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
лиморфизмов, вариации которых влияют на формирование лич- ностных качеств человека.
В данном гене была обнаружена точечная замена в сайте ре- стрикции фермента TaqI — TaqI B. Также была описана функцио- нально значимая мутация Ser311Cys, которая снижает передачу сигнала через Д2 рецептор. Наиболее хорошо изучен полиморфизм длин рестриктных фрагментов — TaqI A. T/C замена происходит в сайте рестрикции фермента TaqI, расположенного в некодирую- щей 3’-фланкирующей области гена. Точная функциональная роль полиморфизма Taq1A до сих пор не установлена, но предполагают, что замена имеет регуляторное влияние на уровень экспрессии ре- цептора. Аллель А1 (носитель Т) встречается в популяции россиян с частотой 0.172, а мутантный аллель А2 (носитель С) — 0.828 24
В нескольких работах было показано, что аллель A1 ассоции- рован со снижением уровня дофамина в ЦНС. Также известно, что носительство аллеля A1 ведет к снижению сродства рецепторов к дофамину
25
и к уменьшению плотности дофаминовых рецепто- ров второго типа в стриатуме
26
. Считается, что стриатум является структурой принятия решения на уровне поведенческих реакций и одним из отделов головного мозга, отвечающих за регуляцию адаптивного поведения.
Рецептор Д2 был исследован на предмет ассоциации с чертами характера. Исследования показали, что существует зависимость визуально-пространственного представления, которое является компонентом общей познавательной способности человека, от вариаций полиморфизма TaqIA
27
. Цай и соавторы обнаружили ассоциацию аллеля А1 TaqIA полиморфизма с высоким уровнем интеллекта у женщин
28
. Исследования зависимости полиморфиз-
24
Kidd K.K., Morar B., Castiglione C.M., Zhao H., Pakstis A.J., Speed W.C. et al. A global survey of haplotype frequencies and linkage disequilibrium at the DRD2 locus // Hum. Genet. — 1998. — Vol.103(2). — P.211-227.
25
Ritchie T., Noble E.P. Association of seven polymorphisms of the D2 dopa- mi ne receptor gene with brain receptor-binding characteristics // Neurochem Res. —
2003. — Vol.28. — P.73-82.
26
Th ompson J. et al. D2 dopamine receptor gene (DRD2) TaqI A polymorphism:
Reduced D2 receptor binding in the human striatum associated with the A1 allele //
Pharmacogenetics. — 1997. — Vol.7(6). — P.479-484.
27
Berman S.M., Noble E.P. Reduced visuospatial performance in children with the D2 dopamine receptor A1 allele// Behav. Genet. — 1995. — Vol.25. — P.45–58.
28
Tsai S.J., Yu Y.W., Lin C.H., Chen T.J., Chen S.P., Hong C.J. Dopamine D2 re ceptor and N-methyl-D-aspartate receptor 2B subunit genetic variants and intel li- gen ce // Neuropsychobiology. — 2002. — Vol.45. — P.128-130.
1 ... 39 40 41 42 43 44 45 46 ... 53