Файл: Медицинская информатика.pdf

47 паратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых.
Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсо- вое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курса- ми необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты после- дующего. "Отмывочный" период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведе- ны в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.
Схема типичной "перекрестной" модели исследований:
Скрининг - Подготовительный период - Контроль состояния -
Рандомизация - Лечение А в группе 1 и Лечение Б в группе
2 - Отмывочный период - Лечение Б в группе 1 и Лечение А в группе 2
"Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокине- тики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетиче- ских и фармакодинамических исследованиях с достаточным "отмывочным" пе- риодом.
"Перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее ко- личество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами после- дующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эф- фектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний "пе- рекрестная" модель обычно требует больше времени, чем исследования в па- раллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс "отмывочный" период. Эта модель также требует полу- чения большего количества характеристик для каждого пациента.
Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то "перекрестная" модель является эффективной и надежной.
Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают "перекрестные" модели полезными при ранней клинической разработке для то- го, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то "перекрестные" исследования также эффективны и для оценки безопасности.
Клинические испытания лекарственных препаратов являются завершаю- щей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки. Клинические испытания лекарственных средств перед их официальным разрешением к ме-

48 дицинскому применению проводятся в 4 этапа, традиционно называемые «Фа-
зы клинического испытания».
I Фаза клинических испытаний (клинико-фармакологические,
биомедицинские испытания)
Первые испытания на людях нового лекарственного препарата (активного ком- понента) с его предварительной оценкой. Обычно такие испытания проводятся на небольшой группе (до 100) здоровых добровольцев. При этом изучают:
 переносимость однократной дозы препарата
 фармакокинетические параметры
 фармакодинамические эффекты
Важность проведения клинических испытаний I Фазы состоит в получении данных о переносимости и безопасности препарата с целью принять решение о его дальнейшей разработке или прекращении исследований.
Цель заключается в получении предварительных данных по безопасности и пе- реносимости препарата, составлении первичной характеристики фармакодина- мических и фармакокинетических свойств препарата у человека, а иногда и в определении первоначальных показателей эффективности при испытаниях на людях
Почему обычно участвуют здоровые волонтеры? Здоровые волонтеры
(обычно лица мужского пола, молодого возраста) представляют собой одно- родную, высокоселективную, резистентную к потенциальным побочным явле- ниям, выборку из общей популяции. Кроме того волонтеров легче рекрутиро- вать и наблюдать. Устраняется этическая проблема, связанная с назначением больным лечения с недоказанной эффективностью.
На ранних этапах испытаний Фазы I, начальную дозу, кратность и путь введения препарата обычно устанавливают в доклинических испытаниях (на лабораторных животных). Однако из-за различий в фармакокинетике и фарма- кодинамике у человека и у животных такие дозы могут требовать коррекции.
II Фаза клинических испытаний
Если препарат оказался безопасным и хорошо переносимым, клиническое испытание переходит в Фазу II. Эта фаза требует включения большего количе- ства испытуемых, но с заболеванием (или состоянием), для лечения (диагно-
стики и/или профилактики) которого, активный ингредиент предназначен.
Ранние испытания в Фазе II часто называют пробными клиническими испыта- ниями (pilot trials), так как полученные результаты обеспечивают оптимальное планирование более дорогостоящих и обширных испытаний Фазы III.
Целью Фазы II клинических испытаний является
 доказать клиническую эффективность лекарственного средства у опреде- ленной группы пациентов
 оценить краткосрочную безопасность активного ингредиента
 определение уровня терапевтической дозы препарата
 схемы дозирования
Иногда Фаза II клинических испытаний разделяется на Фазы IIа и IIб.

49
Фаза IIа
Пробные клинические испытания (pilot trials), спланированные, главным образом, в целях определения уровня безопасности лекарственного средства на пациентах с заболеванием или синдромом, в отношении которого препарат применяют.
В ходе IIа фазы необходимо убедиться в
 активности исследуемого вещества
 оценить краткосрочную безопасность
 установить контингент пациентов
 режим дозирования
 выяснить зависимость эффекта от дозы
 определить критерии оценки эффективности
Фаза IIб
Более обширные базовые клинические испытания (pivotal trials). Они планируются для определения, как эффективности, так и безопасности воздей- ствия лекарственного средства на пациентов.
Основной задачей Фазы II6 является определение оптимального уровня доз препарата для того, чтобы продолжить его исследование на Фазе III клини- ческих испытаний.
Примечание: Испытания Фазы II являются наиболее важным этапом, не- обходимым для принятия решения о продолжении разработки нового лекарст- венного препарата. Подобные испытания подразумевают наличие спланиро- ванного дизайна, четких критериев включения/исключения, рандомизации, ос- лепления, процедур последующего контроля. Иными словами такие исследова- ния методологически схожи с испытаниями Фазы III.
III Фаза клинических испытаний.
Если препарат оказался эффективен и безопасен во II фазе, он исследует- ся в фазе III. Клинические испытания III фазы представляют собой тщательно контролируемые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению.
Цели:
 определить краткосрочное и долгосрочное отношение безопас- ность/эффективность для лекарственных форм активного компонента
 определить его общую и относительную терапевтическую ценность
 специфические характеристики препаратов
 исследовать профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций
Обычно исследования имеют сравнительный дизайн по отношению к су- ществующей стандартной терапии (или плацебо при исследовании нового клас- са препаратов).
В зависимости от задач конкретного исследования на этой фазе проводят контролируемые исследования с плацебо, референтным препаратом или стан-

50 дартным лечением. Испытания могут быть как слепыми, так и открытыми. Мо- гут проводиться в том или ином дизайне.
IV Фаза клинических испытаний.
Проводятся, после того как препарат был зарегистрирован по определен- ным показаниям и становится доступен через розничную сеть. Это так назы- ваемые постмаркетинговые (post marketing trials) испытания, проводятся на очень большом количестве участников и используются для определения новых режимов приема препарата, выявления новых побочных эффектов и т.д, позво- ляют получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата.
Примечание: В клинических испытаниях IV фазы изучают или уточняют эффективность и безопасность зарегистрированных препаратов в пределах по-
казаний, в отношении которых разрешено медицинское применение.
Если возникает вопрос о новой лекарственной форме препарата, он решается через Фазу III.
IV фаза исследований может быть использована для:
 усовершенствования схем дозирования лекарственного препарата
 различных сроков лечения лекарственным препаратом
 взаимодействия с пищей или другими лекарственными средствами
 сравнительного анализа с другими стандартными курсами лечения
 применения препарата в других возрастных группах или у пациентов других категорий
 влияния отдаленных эффектов препарата на выживаемость (снижение или повышение уровня смертности)
 результатов длительного применения у пациентов различных групп
IV фазу иногда путают с постмаркетинговым наблюдением (postmarketing surveillance) – проведением мониторинга безопасности зарегистрированных препаратов. Часть испытаний IV фазы включается в процесс мониторинга, ко- гда они носят наблюдательный характер и не являются экспериментальными. В действительности в задачи IV фазы входит изучение эффективности дополни- тельно к безопасности.
Основные определения математической статистики, встречающиеся
в области клинических исследований. Прежде чем перейти к математической интерпретации задач, возникающих в области клинических исследований, при- ведем некоторые общие определения, встречающиеся в области планирования и анализа результатов клинических исследований.
Статистика – наука, изучающая методы сбора и интерпретации число- вых данных. Главная цель статистики – получение осмысленных заключений из несогласованных (подверженных разбросу) данных. Так как индивидуумам присуща врожденная изменчивость признаков (например, рост, масса тела и т.п.) и, кроме того, биологические признаки могут случайным образом меняться во времени, природа клинических данных, характеризующихся разбросом или вариацией, диктует необходимость их статистического оценивания. Еще одна причина, по которой применение статистических методов к данным клиниче-

51 ских исследований становится необходимым, - случайные ошибки измерения клинических показателей. На языке математики величина любого варьирующе- го признака является переменной случайной величиной, а ее конкретные значе- ния принято называть вариантами.
Важной задачей при проведении статистического анализа клинических данных является определение одного или нескольких признаков, которые в данном клиническом исследовании будут адекватно оценивать сравниваемый эффект. Вообще словом «эффект» независимо от его медицинского смысла мы будем называть любые проявления действия изучаемого препарата (или метода лечения), которые выбраны исследователем для демонстрации его эффективно- сти, безопасности и т.д. Показатели определенного таким образом эффекта об- ладают межиндивидуальной вариабельностью.
Статистику еще часто определяют как науку принятия разумных решений перед лицом неопределенности. При этом двум категориям задач статистики уделяют особое внимание: статистическое оценивание и проверка статистиче- ских гипотез. Первая задача делится на точечное и интервальное оценивание параметров распределения. Вообще статистические задачи появляются тогда, когда необходимо дать наилучшие, в некотором смысле, ответы по ограничен- ному числу наблюдений. Если бы число наблюдений не было ограниченным, можно было точно определить параметры распределений и сравнить их, при этом никакой статистической задачи не было бы. Если в ходе исследований мы могли бы изучить все объекты интересующей нас совокупности (например, всех больных с определенным заболеванием), то можно было бы сказать, что мы имеем дело со сплошным изучением генеральной совокупности. На самом деле обследовать все объекты совокупности удается редко, обычно приходится изучать лишь выборку, надеясь, что эта выборка достаточно хорошо отражает свойства изучаемой совокупности. При этом также возникают важные стати- стические задачи: случайный отбор вариант из генеральной совокупности и
представительность выборки, а также определение необходимого объема вы-
борки для формирования статистически значимого заключения по результатам проведенных исследований.
Все статистические методы исходят из предположения, что данные из- влечены из совокупности случайно. А это значит, что вероятность оказаться выбранным для всех членов совокупности должна быть одинакова. Случайным должно быть и отнесение пациента к той или иной сравниваемой группе, т.е. каждый пациент должен иметь равный шанс попасть в любую группу в иссле- довании. Предназначенные для решения этой статистической задачи методы называются методами рандомизации. Рандомизация не только уравнивает ве- роятность получения пациентом различных сравниваемых воздействий, но и позволяет формировать группы, сходные с точки зрения прогностических фак- торов. Таким образом, рандомизация обеспечивает подбор больных так, чтобы контрольная группа ни в чем не отличалась от экспериментальной, кроме изу- чаемого метода лечения. Но и этого оказывается недостаточно. Тесно связана с проблемой рандомизации и так называемая проблема слепоты исследования.
Для того чтобы ни врач, ни исследователь, ни пациент не могли каким-либо об-

52 разом влиять на получаемые результаты, используется такое понятие, как сле-
пота исследования. Например, если позволяют клинические особенности дан- ного исследования, часто применяется так называемый двойной слепой метод,
когда ни врач, ни пациент не знают, какой из методов лечения был применен.
Важным вопросом является и вопрос представительности (или репре-
зентативности) выборки по отношению ко всей популяции, из которой она отбиралась. Обычно, если выборка извлечена из совокупности случайным обра- зом и имеет достаточно большой объем, средние характеристики пациентов в выборке практически такие же, как в соответствующей популяции. На практике большинство групп пациентов, включенных в различные клинические исследо- вания, представляют собой смещенные выборки. Это связано с особенностями включения пациентов в исследование: часто пациенты включаются потому, что находятся на лечении в центре, проводящем исследование, или потому, что, с точки зрения исследователя, представляют собой интересный клинический случай. В принципе такое отсутствие репрезентативности не приводит к каким- то неправильным выводам. Однако исследователь должен четко понимать, на какую популяцию реально могут быть распространены результаты, полученные в таком исследовании.
В любом исследовании получаются некоторые данные, которые в опреде- ленной степени отражают изучаемые свойства. Для дальнейшего корректного применения статистических методов необходимо понимать, в какой шкале представлены клинические данные.
Типы клинических данных:
1. Шкала классификаций (наименований).
Величины, которые в произвольном порядке обозначают классы или ка- тегории данных. Нумерация (или их наименования) служит только для иденти- фикации показателей, не подразумевая их количественную взаимосвязь. Такие величины невозможно расположить на шкале в их естественном порядке.
Пример: пол, расовая принадлежность.
2. Порядковая шкала.
Величины, которые (по своей природе) могут быть выстроены в логическую по-
следовательность. Эти данные могут быть расположены на шкале в их естест- венном порядке, или упорядочены по величине. При этом, абсолютные значе- ния интервалов между категориями данных измерять невозможно.
Пример: тяжесть состояния, величина отеков.
3. Числовая (непрерывная) шкала.
Имеет непрерывную шкалу измерения, значения которой могут дробными. Бы- вает двух видов: шкала интервалов или шкала отношений.
3.1. Interval scale Шкала интервалов. Непрерывная числовая шкала не
имеющая естественного начала. Переменным присущ естественный порядок расположения с равными интервалами между последовательными значениями, независимо от их места на шкале. Значения данных на шкале интервалов бессмысленно складывать.
Пример: температура, время.