Файл: Медицинская информатика.pdf

41 филактических вмешательств. Кокрановская электронная библиотека находится на сайте в Интернете (www.cochrane.org), доступна русская версия. Системати- ческие обзоры публикуются в ежегодном справочнике «Clinical Evidence».
В 1996 г. опубликован важнейший международный документ –
CONSORT, описывающий правила подготовки публикаций результатов рандо- мизированных контролируемых исследований. Эти правила приняты в качестве стандарта научных публикаций ведущими международными медицинскими журналами и профессиональными организациями медицинских редакторов.
Они переведены на все основные мировые языки, в том числе русский, и дос- тупны в сети Интернет. Суть правил состоит в том, чтобы дать возможность читателю судить о научной достоверности статьи и надежности сделанных вы- водов.
Статьи попадают в Кокрановскую базу данных только при условии, что они заявлены в тексте как рандомизированные и (или) контролируемые.
Контролируемое клиническое исследование – исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопас- ность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плаце- бо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом
(несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испы- туемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследова- ние, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исклю- чаются) потенциальные источники систематических ошибок (т.е. оно прово- дится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется, и т.д.).
Степень доказательности данных исследования зависит от его дизайна
(типа).
Для получения надежных научно обоснованных результатов необходимо правильное планирование структуры исследования (дизайн) и адекватный ста- тистический анализ.
Планирование исследования состоит из 2 этапов: определение типа ис- следований и определение объема выборок.
Классификация медицинских исследований может быть проведена по:
Цели исследования:
– выдвигающее гипотезу;
– проверяющее гипотезу.
времени проведения исследования:
– одномоментное (поперечное) однократное обследование участников или объектов наблюдения;
– динамическое (продольное) многократное обследование участников или объектов наблюдения.
Наличию или отсутствию вмешательства – активное (использование метода лечения) и пассивное (наблюдение за естественным течением заболева- ния);
Соотношению времени сбора данных и формированию выборок:

42
– проспективное (группы формируются до сбора данных);
– ретроспективное (группы формируются после сбора данных).
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
По способу отбора пациентов в исследование различают рандомизиро-
ванные и нерандомизированные исследования. В рандомизированном исследо- вании пациенты, прошедшие критерии включения, распределяются по группам случайным образом (например, с помощью таблицы случайных чисел или по- следовательности случайных чисел, генерируемой компьютером). Процедура рандомизации исключает какой-либо сознательный или несознательный отбор пациентов в конкретную группу по тем или иным критериям (то есть исключа- ется влияние как субъективности исследователей, так и систематической ошиб- ки). Таким образом, каждый пациент имеет такой же шанс получить исследуе- мый или контрольный препарат (или плацебо), как и любой другой участник исследования. В нерандомизированном исследовании, соответственно, проце- дура рандомизации не проводится. Как правило, рандомизированные исследо- вания представляют гораздо больший интерес для ученых и практических вра- чей, что вполне оправданно.
По степени открытости данных исследование может быть открытым или слепым. В открытом клиническом исследовании все участники (организа- торы, наблюдатели, врачи, пациенты) знают, какой препарат используется у конкретного больного. В связи с большим потенциальным субъективизмом та- кие исследования котируются очень невысоко, хотя из-за своей простоты и де- шевизны они могут быть полезны в качестве небольших пилотных исследова- ний для определения перспективности дальнейшего изучения препарата. Сле- пые исследования подразумевают различную степень закрытости сведений о том, кто из участников исследования какие препараты принимает. В простом слепом исследовании пациенты не знают, какие препараты им назначают; в двойном слепом – этого не знают ни пациенты, ни врачи; в тройном слепом
(полном слепом) – данные до конца исследования закрыты даже для тех со- трудников, которые занимаются статистической обработкой данных. Чем больше степень закрытости данных, тем ниже субъективизм в результатах ис- следования, их сборе и трактовке. Однако слепые исследования проводить сложнее и дороже, чем обычные открытые. Поэтому тройной слепой контроль, хотя и обеспечивает лучшие результаты, чем двойной слепой, используется очень редко, и именно двойной слепой стал считаться «золотым стандартом».
В результате комбинации характеристик исследования формируются сле- дующие виды структуры исследования (в порядке возрастания доказательно- сти):
1.
Описание отдельных случаев.
2.
Описание серии случаев.
3.
Исследование случай-контроль.
4.
Аналитическое одномоментное исследование.

43 5.
Проспективное когортное (популяционное) исследование.
6.
Рандомизируемое контролируемое испытание медицинских вмеша- тельств (методов лечения, профилактики).
7.
Мета-анализ – обобщение результатов нескольких рандомизиро- ванных клинических испытаний.
Описание отдельных случаев – описание редкого наблюдения, «класси- ческого случая» или нового феномена. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется иссле- дование лечения и исхода у одного человека.
В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы.
В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («слу- чай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск- факторов.
Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном
(историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клиниче- ских исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы ис- пытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях срав- нивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени.
Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвер- гался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению иссле- дуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспектив- ном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архив- ным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.
Различают уровни доказательности исследования (от 3 до 5-7), их обозна- чают латинскими цифрами, чем меньше цифра, тем большую достоверность имеют данные исследования.
1.
Категория I – к ней относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные мета-анализа или систематических обозрений.
2.
К категории II относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль.

44 3.
К категории III принято относить неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов.
Практические рекомендации по диагностике и лечению опираются как на данные исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого об- стоятельства рекомендации подразделяются на 3-5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами – A, B, C, D, E.
Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, отно- симых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока – при их формулировании используются материалы исследо- ваний II категории или экстраполяции исследований I категории доказательно- сти. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых иссле- дований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или со- держат экстраполяции рекомендаций I и II категории. специалистов (III катего- рии доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II катего- рии.
Таблица 4.1.
Уровень
Терапия / Профилактика, Этиология/Риск
1a
Систематические Обзоры Рандомизированных Клинических Испыта- ний РКИ
1b
Отдельные РКИ
2a
Систематические Обзоры Когортных Исследований
2b
Отдельные Когортные испытания
2c
Экологические исследования
3a
Систематические Обзоры исследований Случай-контроль
3b
Отдельные исследования Случай-контроль
4
Серии случаев
5
Мнение экспертов без точной критической оценки, или основанный на физиологии
Важнейшим понятием доказательной медицины является Дизайн клини-
ческих исследований. Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта ди- зайна:
 клиническое исследование в одной группе (single group design)
 клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)
 клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group
design)
Клиническое исследование в одной группе (single group design).
При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким обра- зом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.

45
Модель клинического исследования в одной группе может быть проиллю- стрирована следующим образом:
Скрининг – Включение – Исходное состояние – Лечение –
Исходы
Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований.
Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клини- ческих исследований.
Главным недостатком модели исследований в одной группе является от- сутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.
Клиническое
исследование
в
параллельных
группах
(parallel group design)
При проведении клинических исследований в параллельных группах ис- пытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достиже- ния статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения
(рандомизации).
Модель клинического исследования в параллельных группах может быть проиллюстрирована следующим образом:
Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация –
Лечение a – Исходы a
Лечение b – Исходы b
Где a, b – различные препараты или различные дозы или плацебо
Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются до- рогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуе- мых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клиниче- ские исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов.
Большинство клинических испытаний проводятся в дизайне параллельных групп.
Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах – это факториальная и неоднородная модели.
Факториальный дизайн – это дизайн на основании нескольких (более 2-х) па- раллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата).
Факториальная модель клинического исследования может быть проиллюстри- рована следующим образом:
Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация –
Лечение a – Исходы a
Лечение b – Исходы b
Лечение с – Исходы с
Лечение в – Исходы в

46
Где a, b, c, d – различные препараты или различные дозы или плацебо
Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарст- венных средств.
Недостатком факториальной модели является необходимость привлече- ния большого количества испытуемых и как следствие - повышение затрат на проведение исследований.
Неоднородная (прерываемая) модель "прекращения терапии" (Withdrawal
(Discontinuation) Design)
Неоднородная модель - это вариант исследований в параллельных груп- пах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого иссле- дования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регист- рации рецидива или ремиссии. Схема неоднородной модели исследований та- кова:
Скрининг - Включение - Экспериментальное лечение -
Реакция на лечение - Рандомизация прореагировавших на ле- чение - Лечение или Плацебо
Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки ле- карственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых за- болеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент ис- пытуемых демонстрирует реакции на лечение.
В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные моде- ли используют для изучения рецидивов.
Недостатками неоднородных моделей являются:
 большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение для выявления ответных реакций
 значительная продолжительность исследования
Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исклю- ченных из этих исследований, может быть высоким.
Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов приме- нения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое прино- сит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показа- телей конечных точек имеют первостепенное значение.
"Перекрестная" модель (Crossover Design).
В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрест- ные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных пре-