Файл: Курс лекций по прикладной иммунологии орел 2015 2 снимщикова ирина анатольевна, д м. н., профессор.pdf

1
КУРС ЛЕКЦИЙ ПО
ПРИКЛАДНОЙ
ИММУНОЛОГИИ
ОРЕЛ
2015

2
СНИМЩИКОВА ИРИНА АНАТОЛЬЕВНА, д.м.н., профессор
Курс лекций по прикладной иммунологии: учебно-методическое пособие для студентов медицинских ВУЗов (факультетов), интернов, клинических ординаторов, аспирантов, преподавателей, врачей, научных сотрудников, занимающихся проблемами современной иммунологии и других смежных дисциплин
Курс лекций по частной иммунологии. Орел, ОГУ, 2015. - 120 с.
Рецензенты:
Белова И.Б. – доктор медицинских наук, профессор кафедры иммунологии и специализированных клинических дисциплин медицинского института ГОУ
ВПО «Орловский государственный университет»
Оболенская Т.И. – кандидат медицинских наук, доцент кафедры иммунологии и специализированных клинических дисциплин медицинского института ГОУ
ВПО «Орловский государственный университет»
Снимщикова И.А., 2015

3
СОДЕРЖАНИЕ
Лекция 1. ВОЗРАСТНАЯ ИММУНОЛОГИЯ
4
Лекция 2. ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ
12
Лекция 3. ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ
29
Лекция 4. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ
36
Лекция 5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ
49
Лекция 6. ОЦЕНКА ИММУННОГО СТАТУСА
61
Лекция 8. ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
84
Лекция 9. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ
97
Лекция 10. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ
108

4
Лекция 1. ВОЗРАСТНАЯ ИММУНОЛОГИЯ
В последние годы во всем мире пристальное внимание исследователей и практических врачей – неонатологов, акушеров-гинекологов, педиатров, терапевтов – уделяется комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и функционированием ее при патологических состояниях в перинатальном периоде, раннем детском, подростковом возрасте и при старении.
По значимости для становления иммунной системы перинатальный период уникален и не сопоставим ни с одним другим возрастным периодом
(созревание, обучение лимфоцитов, формирование иммунного ответа и т.д.).
Хронология появления иммунных клеток в эмбриогенезе человека
Клетки
Возраст плода к моменту
появления, нед.
Орган, в котором клетки
появляются
Макрофаги
2-3 5
Желточный мешок (мало клеток)
Печень, легкие, мозг
(много клеток)
NK
8-9
Печень
Нейтрофилы
5 11
Печень (мало клеток)
Костный мозг (много клеток)
В-клетки
Плазмациты
8-9 10-12
Печень, сальник
Т-клетки
8-9
Тимус
Критические периоды развития иммунобиологической реактивности
(верстовые столбы) - это периоды развития, когда на АГ воздействие иммунная система может давать неадекватный или парадоксальный ответ.
Этот ответ может быть недостаточным для защиты (гипо - или анергическим) или чрезмерным (гиперэргическим).
• Первый критический период(28 дней)
• Второй критический период(3-6 мес.)
• Третий критический период - 2-й год жизни.
• Четвертый критический период жизни(4 – 6 лет)

5
• Пятый критический период(подростковый возраст: девушки – 12-13лет; юноши – 14 -15 лет)
Особенности иммунной системы новорожденного
В норме здоровый доношенный ребенок имеет особое, отличное от взрослого состояние иммунной системы, являющееся биологически целесообразным: из стерильных условий внутриутробного развития ребенок совершает переход в мир, где на него с первой секунды и даже уже в родах обрушивается огромное количество антигенов (вирусной, бактериальной, грибковой природы). Состояние ИС здорового доношенного новорожденного не является иммунодефицитным. Наряду со снижением некоторых показателей иммунитета (ИФН-γ) имеет место повышение ряда параметров (продукция ИЛ-
1 моноцитами и МФ, ИЛ-2 и др.), которые сопоставимы с показателями взрослого человека.
Если ребенок имел пренатальную патологию, в т.ч. инфекции, поражения нервной системы, то в кровь могут поступать эндогенные АГ забарьерных органов, что может привести к развитию аутоиммунных реакций. Если бы на каждый из АГ у новорожденного ребенка формировался нормальный иммунный ответ по взрослому типу, то это бы привело к развитию запредельных, гиперэргических реакций и к гибели ребенка.
Иммунные реакции новорожденного ребенка имеют супрессорную направленность, что позволяет сдерживать чрезмерный иммунный ответ и постепенно формировать нормальный (нормэргический) иммунный ответ.
Первый критический период (28 дней)
Первая неделя жизни - период иммунологической адаптации
(рассматривается как стрессорная реакция) – реакция иммунной системы на контакт с антигенами в респираторном тракте и при колонизации кишечника, отражает повышенную потребность в фагоцитирующих и Аг-представляющих клетках, уход нейтрофилов к местам контакта с антигеном и выброс моноцитов из костного мозга в кровяное русло. Поэтому на первой неделе жизни

6 нейтрофилез периферической крови сменяется лимфоцитозом, который сохраняется до 5-6 лет.
Ведущими механизмами постнатальной адаптации ИС новорожденных являются:
•
Активация моноцитарно-макрофагальной системы и усиление продукции провоспалительных цитокинов при запуске родовой деятельности.
•
Активация системы цитокинов (увеличение сывороточных уровней ИЛ-1β,
ФНОα, белков острой фазы).
•
Поддержание иммунного гомеостаза новорожденного ребенка обеспечивается увеличением концентраций противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ТФРβ). Баланс про- и противовоспалительных цитокинов является ключевым моментом, обусловливающим клиническое состояние ребенка.
Максимальную диагностическую информативность при внутриутробных инфекциях бактериальной этиологии имеют тесты на определениесывороточных концентраций СРБ, ИЛ-8 и преальбумина.
Повышенные концентрации СРБ, ИЛ-8 расцениваются как наличие системного воспаления и являются основанием для начала антибактериальнойтерапии новорожденным с клиническими проявлениями дезадаптации.
Слабая выраженность системной воспалительной реакции при тяжелых инфекционных заболеваниях у недоношенных 28-30 нед. гестации объясняет особенности клинической картины и подчеркивает необходимость разработки специальных рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений для этой группы детей.
Общее количество Т - лимфоцитов значительно превышает показатели у взрослых, преобладают Тх и наивные Т–лимфоциты, отмечается функциональный дисбаланс Т–клеток (преобладание Тх2). Супрессорную функцию выполняют CD4+CD8+, CD4+CD25+, CD45RA+ индукторы супрессорных механизмов. Т-лимфоциты характеризуются низким уровнем экспрессии CD40-L (затрудняет или приводит к отсутствию взаимодействия с
АПК и дальнейшему формированию иммунного ответа). В-лимфоциты

7 новорожденного синтезируют IgG1 и 3, но не 2 и 4, которые связывают полисахариды бактерий. Гуморальный иммунный ответ обеспечивается в основном материнскими IgG – антителами. Число В-лимфоцитов у новорожденных превышает в 4-5 раз количество у взрослых, однако функционально они неактивны. Преобладают В-лимфоциты, имеющие на поверхности slgM, но не slgD (у взрослых наоборот).
Факторы врожденного иммунитета: Функциональная активность фагоцитов по ряду параметров снижена (фагоцитарная активность, продукция ферментов и др.), при этом повышена продукция некоторых воспалительных цитокинов, экспрессия CD11b, CD16. Концентрация отдельных компонентов комплемента в 2 раза ниже, чем у взрослых, альтернативный путь активации комплемента не развит.
Клинико-иммунологические синдромы при патологии новорожденных
1. Синдром недостаточности специфических антител.
Эффективна заместительная терапия препаратами свежезамороженной плазмы или Ig для в/в введения (Пентаглобин, Цитотект).
2. Синдром избыточной моноцитарно-макрофагальной функции
(гиперэргические проявления системной воспалительной реакции).
Эффективны препараты растворимых рецепторов к ФНОα, антагонистов рецепторов к ИЛ-1β, противовоспалительных цитокинов
3. Синдром недостаточности моноцитарно-макрофагальной функции гипоэргические проявления системной воспалительной реакции. Эффективно применение Ликопида, препаратов КСФ.
4. Недостаточность ЦТР (NК и CD8+ лимфоцитов). Назначают препараты цитокинов.
5. Недостаточность функции нейтрофилов. Эффективно применение Ликопида
В настоящее время перспективным направлением является изучение иммунологических аспектов трансплантации органов и тканей в периоде новорожденности. Разрабатываются вопросы использования пуповинной крови в качестве трансплантата, богатого стволовыми кроветворными клетками.

8
Общие закономерности развития иммунной системы у детей
1. Становление ИС – это нелинейный процесс, который не коррелирует непосредственно с какими-то антропометрическими или функциональными характеристиками организма.
2. Морфология лимфоидных клеток и фенотип не отражает возрастной динамики функций.
3. Абсолютный и относительный лимфоцитоз в крови детей вплоть до пубертатного периода отражает физиологический процесс «обучения» клонов
В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, несущих TCR-рецепторы для распознавания чужих АГ. Завершение этого процесса (к 5-6 годам) ведет к изменению формулы крови: начинают преобладать нейтрофилы (второй перекрест).
Возрастные особенности изменения массы лимфоидных органов
1. Быстрое нарастание массы в первые 3 месяца, максимум к 6 годам, после чего начинается ее уменьшение, особенно выраженное в пубертатном периоде.
2. Абсолютный и относительный лимфоцитоз после 6 лет сменяется формулой крови «взрослого» типа.
3. Средняя масса селезенки коррелирует с массой тела растущего ребенка.
4. Лимфоаденопатия сопровождает любой воспалительный процесс.
Второй критический период (3-6 мес.)
Пассивный гуморальный иммунитет ослабевает в связи с катаболизмом материнских антител. Супрессорная направленность иммунных реакций сохраняется. На большинство антигенов формируется первичный иммунный ответ (IgM), не оставляя иммунной памяти. Вакцинация на этом периоде может не повлечь за собой иммунного ответа, если в крови ребенка циркулируют материнские антитела, или он получал препараты крови, плазмы. Только ревакцинация обеспечивает иммунную память (вторичный иммунный ответ).
Очень высока чувствительность детей к респираторным вирусам, парагриппу, аденовирусами, грибам. Нарастает частота пищевой аллергии. Наблюдается недостаточность системы местного иммунитета (повторные ОРВИ, кишечные

9 инфекции, дисбактериоз). Атипично протекают корь, коклюш, не оставляя при этом иммунитета.
Третий критический период (2-й год жизни).
Повышаются антигенные нагрузки (свобода передвижения, общение со взрослыми, детьми). Супрессорная направленность иммунных реакций сменяется преобладанием хелперных влияний (шифт от Тх2 к Тх1), что обусловлено созреванием Тх и повышением чувствительности В-лф к действию
ИЛ. Сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие антигены
(синтез IgМ), а отдельные аг, в т.ч. пневмококки, вообще не индуцируют гуморальный иммунный ответ. Однако, происходит переключение синтеза IgМ на G, главным образом на G1 и G3, синтез G2 и G4 еще ограничен.
Система местного иммунитета остается неразвитой, дети чувствительны к вирусным и микробным инфекциям, особенно ЛОР-органов, органов дыхания.
В этот период впервые могут проявляться первичные ИД, аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания. Становятся более четкими признаки аллергических заболеваний. По иммунобиологическим характеристикам значительная часть детей второго года жизни не готова к условиям пребывания в детском коллективе.
Четвертый критический период жизни (4 – 6 лет)
Происходит второй перекрест в содержании форменных элементов крови.
Уровни IgM, G достигают показателей взрослых. Уровень IgА еще низок, уровень IgЕ – максимальный (частично обусловлен частыми паразитарными и глистными инвазиями). Развитие систем местного иммунитета у большинства детей не завершается. Высок риск хронических воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний крови, почек, щитовидной железы, атопической бронхиальной астмы, аллергозов, ИДС.
Пятый критический период
(подростковый возраст: девушки – 12-13 лет; юноши – 14 -15 лет)
Пубертатный скачок сочетается с уменьшением массы лимфоидных органов. Половые гормоны стимулируют гуморальное звено иммунитета, но

10 подавляют клеточное. У мальчиков половые гормоны оказывают более выраженный эффект на количество клеток, экспрессию HLA-DR+ и на число циркулирующих CD19 В-лф, а у девочек – на соотношение CD4/CD8. Тяжесть атопических заболеваний у многих подростков ослабевает (уменьшается продукция IgЕ). Окончательно формируются сильный и слабый типы иммунного ответа.
В этом возрасте усиливается воздействие вредных экзогенных факторов
(никотин, проф. вредности). Отмечается увеличение числа ХВЗ, аутоиммунных, лимфопролиферативных заболеваний, повышается чувствительность к микобактериям туберкулеза.
Процессы становления ИС могут замедляться под воздействием многих факторов, которые в раннем возрасте обусловливают
«поздний иммунологический старт» или ведут (в любом возрасте) к ИД.
Причины
«позднего иммунологического старта»: воздействие ксенобиотиков во время закладки органов ИС; внутриутробные инфекции, вызываемые ЦМВ, вирусом Эпштейна – Барр; герпеса, краснухи, ВИЧ; ятрогенные и экзогенные влияния.
Иммунный ответ при старении
«Старение - результат потери толерантности к собственным структурам и появления клонов ИКК, способных реагировать против собственных тканей»
(Бернет).
В 1969 году Уорфордом была сформулирована иммунологическая теория старения, согласно которой наступление старости является генетически запрограммированным для каждого человека.
В результате старения наблюдаются возрастные изменения ИКК, снижается способность распознавать «свое» и «чужое» и развиваются аутоиммунные реакции (появляются аутоантитела, реагирующие против нормальных структур).

11
Нарушение функций тимуса, его генетически запрограммированная инволюция считается одной из основных причин развития аутоиммунных процессов и болезней старости.
Теории старения:
1. Соматические мутации – программированное изменение структуры клетки, нарушение механизмов репликации белков, ДНК и РНК, ведущих к гибели клетки
2. Теория свободных радикалов – возрастные нарушения связаны с процессами окисления, что приводит к функциональным нарушениям на молекулярном уровне.
3. Теория накопления ошибок, прогрессирующих с возрастом, приводит к искажению клеточной информации, к нарушению процессов транскрипции.
4. Иммунологическая теория.
5. Теория стресса Селье.
В конце 80-годов было установлено, что в Т-лимфоцитах пожилых отстает транскрипция гена, управляющего пролиферацией клетки. Начиная с
90х годов, активно изучаются геронтологические аспекты апоптоза.
Таким образом, старение проявляется в виде двух основных взаимосвязанных процессов - иммунной недостаточности и аутоиммунных процессов.
Болезни старости: сосудистые заболевания (атеросклероз); сахарный диабет; дегенеративные заболевания соединительной ткани; новообразования; дистрофические изменения с последующим уменьшением функции органов; аутоиммунные заболевания; иммунодефицитные состояния (Т, В – клеточные).
Иммунные нарушения при старении:
•
Снижение количества и функциональной активности Т –лимфоцитов
(преимущественно CD8+ клеток); снижение количества и функциональной активности NK- клеток;

12
•
Дисбаланс Ig (снижение продукции IgM, повышение IgG, IgA низкой специфичности); ускоренный катаболизм антител (снижение уровня специфических антител); повышение продукции аутоантител;
•
Снижение функциональной активности фагоцитов;
Пути контроля и восстановления иммунитета при старении:
Коррекция возникших нарушений: введение недостающих гормонов
(тиреотропного, тимозина и др.); пересадка тимуса от молодого донора; поиск препаратов, способных усилить иммунный ответ и подавить аутоиммунность
(препараты тимуса, цитокинов и др.).
Лекция 2. ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ.
Обычного иммунологического мышления может быть недостаточно для достижения прогресса в репродуктивной иммунологии.
Т. Хьерт
Иммунология репродукции – относительно новая область медицины, существенное развитие которой прослеживается с середины 50-х годов.
В течение этих лет в центре внимания исследователей, работавших в данной области, были и остаются следующие проблемы:
1. Исследование иммунных процессов, обеспечивающих нормальное течение беременности и родовой деятельности
2. Выяснение патогенетических механизмов, приводящих к отклонениям от физиологического хода гестации
3. Изучение механизмов защищающих от инфекций, передающихся половым путем, на уровне слизистых генитального тракта, и возможности предотвращения этих инфекций путём иммунизации.
Патология репродукции:
1. Воспалительные заболевания генитального тракта, эндометриоз, миомы
2. Бесплодие (мужское и женское)
3. Патология беременности (гестоз, привычный выкидыш и др.)