Файл: Курс лекций по прикладной иммунологии орел 2015 2 снимщикова ирина анатольевна, д м. н., профессор.pdf

13 4. Перинатальная патология плода (внутриутробные инфекции, гипотрофия и др.)
На протяжении многих лет развитие зародыша и рождение ребенка расценивались как процесс, происходящий вопреки законам иммунологии, так как изначально речь идет о слиянии гистонесовместимых клеток при исключении каких либо реакций отторжения.
Прежде чем мы разберем с иммунологической точки зрения начальные этапы онтогенеза, коротко остановимся на антигенном строении сперматозоидов и яйцеклетки.
Антигены сперматозоидов (СП).
СП состоит из головки и шейки, в специальной структуре головки содержатся ферменты, разрушающие прозрачную оболочку яйцеклетки и обеспечивающие проникновение СП в яйцеклетку (акросомальная реакция). СП содержат несколько групп антигенов

14
Антигены сперматозоидов
1. Антигены, присущие только сперматозоидам - аутоантигены;
2. Антигены, общие с другими клетками (аллоантигены) (СП имеют общие антигены с щитовидной железой, селезенкой, печенью, легкими, почкой, мозгом).
3. Антигены групп крови - АВО
4. МНС I и МНС II (HLA- A,B,C; HLA-DR)
5. Дифференцировочные - T/t антигены
6. Рецепторы Fc к IgG.
7. Антигены, одинаковые у представителей разных видов (ксеноантигены).
Рис. 2. Образование сперматозоидов

15
Антигены семенной жидкости
Присутствуют антигены АВО, HLA и дифференцировочные антигены.
Оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug Antigen) - защищает сперматозоиды во время миграции их в женском репродуктивном тракте; кроме SCA в семенной плазме вырабатываются и другие антигены, которые адсорбируются на поверхности сперматозоидов.
Семенная жидкость обладает выраженным иммуносупрессивным действием, которое в первую очередь, обусловлено наличием простагландинов и ТФР-β (у бесплодных мужчин низкая концентрация ТФР-β).
Антитела к сперматозоидам.
В организме существует строгая изоляция сперматозоидов от иммунной системы - гематотестикулярный барьер. Однако, в некоторых случаях он нарушается и образуются антиспермальные антитела (IgM, IgG или А).
Антитела могут образовываться и в организме женщины. Частота выявления
АСАТ в сыворотке и секретах репродуктивного тракта, как мужчин, так и женщин, при иммунологическом бесплодии существенно возрастает.
АСАТ, связываясь с поверхностными АГ сперматозоидов, могут нарушать функциональную активность клеток: обездвиживать
СП, ингибировать процесс акросомальной реакции, приводить к их гибели, препятствовать проникновению через цервикальный канал в полость матки.
Кроме того, они могут приводить к патологии эмбриона и влиять на функциональную активность клеток трофобласта, снижая их пролиферативную активность и уменьшая продукцию ХГ. Наряду с гуморальным ответом аллоантигены сперматозоидов индуцируют клеточные реакции повышенной чувствительности (сперма обладает иммуносупрессивным действием). АСАТ выявляют в смешанной реакции агглютинации.
Яйцеклетка.
Яйцеклетка (ЯК) развивается из ооцита. Оогенез начинается еще до наступления полового созревания и прекращается с менопаузой. Процесс

16 созревания ЯК в овариальном фолликуле находится под строгим контролем гормонов волнообразно продуцируемых в ходе овариального цикла.
Снаружи яйцеклетка покрыта непроницаемой для макромолекул и лимфоцитов блестящей оболочкой. Видоспецифические рецепторы ЯК взаимодействуют с аллогенными сперматозоидами. Антигены фолликулярной жидкости аналогичны антигенам плазмы крови.
Рис. 3. Развитие яйцеклетки
Антигены яйцеклетки:
МНС I класса, антитела T/t (дифференцировочные), специфичные антигены прозрачной зоны.

17
Яичники тесно связаны с другими эндокринными органами, поэтому они вовлекаются в процесс (аутоиммунный) при поражении щитовидной железы или поджелудочной железы.
Премордиальный фолликул
Ооцит
nucleus
оocyte
zona pellucida
Corona radiata
Рис. 4. Строение яйцеклетки
Рис. 5. Процесс овуляции
Внешняя прозрачная зона (ПЗ) - оболочка ЯК выполняет ряд важных биологических функций:
1) защита фолликулярных ооцитов;
2) связывание сперматозоидов в начальной стадии фертилизации;
3) предупреждение полиспермии;
4) осмотическая регуляция яйцеклетки и развивающегося эмбриона;
5) ограничение и защита ЯК и эмбриона в яйцеводе и матке;
6) участие в начальных стадиях имплантации.

18
Местный иммунитет репродуктивного тракта.
В слизистых и подслизистых слоях женского репродуктивного тракта содержится много иммунорегуляторных лимфоцитов, особенно их много в шейке матки и эндометрии: Т-лф, мф, В-лф – единичные, плазматические клетки, нф. Среди Т-лимфоцитов преобладают CD8+. Эндоцервикальные клеточные линии продуцируют МФКСФ, ТФР-β, ИЛ-8, ИЛ-6, ПГЕ2 и др.
В семенной плазме может присутствовать незначительная концентрация
IgG и IgA (но не IgM), которые проникают из крови, если концентрация противосперматозоидных антител в ней достаточно высока.
Ключевой компонент репродуктивной системы – маточные трубы, в которых происходит капатация сперматозоидов, оплодотворение и раннее развитие эмбриона, а также подавление местного иммунного ответа против патогенных микроорганизмов.
В слизистой маточных труб в основном присутствуют Т-клетки, экспрессирующие антигены МНС II, В-лимфоцитов и ЕК мало.
Клеточный состав эндометрия представлен CD8+ (60-80%), CD4+, мФ, В лф, нейтрофилами, а также интраэпителиальными лимфоцитами и большими гранулярными лимфоцитами.
В секретах женского репродуктивного тракта, имеющих низкий РН, присутствуют факторы врожденного иммунитета: (лизоцим, пропердин, лактоферрин, антимикробные пептиды, ИФН и др.), а также Ig всех классов в т.ч. SIgA, уровень которых зависит от фазы менструального цикла и выше чем в сыворотке крови, что объясняется локальной продукцией. В слизистой влагалища синтезируются фрагменты комплемента, в т.ч. С3.
Перитонеальная жидкость – овариальный и перитонеальный экссудат
(объем от 7-8 до 15-18 мл). Основная популяция клеток – активированные макрофаги (до 90%), лимфоциты, клетки мезотелия. Активация клеток перитонеальной жидкости может повышать уровень эмбриотоксических факторов и приводить к гибели сперматозоидов или эмбрионов. У бесплодных

19 женщин ПЖ и сыворотка крови обладают повышенной эмбриотоксической активностью.
У бесплодных женщин особенно часто обнаруживаются местные антитела против сперматозоидов.
В настоящее время накоплен большой фактический материал, касающийся различных аспектов состояния иммунной системы при беременности.
Для объяснения феномена выживания полуаллогенного плода в организме матери в разные периоды развития репродуктивной иммунологии предлагались различные гипотезы:
«матка как иммунологически привилегированный орган», «отсутствие иммуногенности фетоплацентарных тканей», «фибриноид как локальный иммунологический барьер», «гестационное угнетение иммунологической реактивности матери», «трофическое влияние иммунокомпетентных клеток матери на формирование и развитие фетоплацентарного комплекса».
К настоящему времени экспериментальное и клиническое подтверждение получили только две последние теории.
Теория иммунотрофизма (Wegmann, 1987 г.) основана на распознавании антигенов фетального происхождения иммунной системой матери, которое ведет к активации иммунокомпетентных клеток и секреции ими цитокинов, а также ростовых факторов, индуцирующих пролиферативные процессы в трофобласте.
Теория гестационной иммуносупрессии - подавление во время беременности иммунологической реактивности матери и продукция супрессорных факторов фетоплацентарным комплексом.
В последние годы сформировалась концепция, согласно которой супрессия антигенспецифического иммунного ответа матери сопровождается и компенсируется активацией врожденного иммунитета (Т-лимфоциты важны при имплантации, а не в иммунологической поддержке беременности).
Активация врожденного иммунитета сопровождается увеличением количества

20 и функциональной активности фагоцитов (фагоцитоза, продукции АФК, экспрессии поверхностных CD14, CD64, CD11b).
Изменения, развивающиеся в иммунной системе матери в период гестации, можно разделить на местные, возникающие в беременной матке, и общие, происходящие в центральных и периферических органах иммунитета.
Иммунобиология оплодотворения.
Оплодотворение сложный процесс, перед которым происходят изменения со сперматозоидом и яйцеклеткой.
Во взаимодействии сперматозоида и яйцеклетки выделяют две стадии:
Сперматозоид, прошедший в женском репродуктивном тракте капацитацию (модификацию мембранной структуры с последующей экспрессией рецепторов, связывающих его с ооцитом), обратимо прикрепляется к поверхности прозрачной оболочки;
Сперматозоид, претерпевший акросомальную реакцию, необратимо связывается с яйцеклеткой.
В оплодотворённой яйцеклетке присутствуют: отцовские аллоантигены, эмбриональные АГ, макромолекулярные продукты женских половых путей, приобретшие антигеность после контакта со сперматозоидами или семенной плазмой.
Существенной особенностью беременности является образование специализированного органа – плаценты, ответственной за физиологический обмен между развивающимся плодом и его матерью in utero. Формирование плаценты включает серию событий (имплантация), в ходе которых клетки фетального происхождения (трофобласт) внедряются в децидуальную ткань – модифицированный слой клеток эндометрия, выстилающий матку при беременности.
Успех имплантации зависит от трех обстоятельств:
функциональной восприимчивости эндометрия, жизнеспособности эмбриона на стадии бластоцисты и «молекулярного» диалога между материнской и эмбриональной тканями.

21
Рис. 6. Процесс оплодотворения
Рис. 7. Имплантация
Рис. 8. Развитие плода
Имплантация сопровождается воспалительной реакцией и повышением продукции эндометрием провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-1 и др), которые усиливают экспрессию молекул адгезии и антиадгезивных молекул и обеспечивают прилипание бластоцисты к эпителию эндометрия. Отмечается

22 снижение ИЛ-8, ИЛ-1 при наступлении беременности, повышение – к концу гестации.
Возможным механизмом, позволяющим эмбриону проникать через эпителиальный барьер перед тем, как он внедряется глубоко в строму, является индукция апоптоза в эндометрии.
Плацента - важнейший орган беременности, обеспечивающий обмен веществ между матерью и плодом, а также защиту плода от инфекционных агентов и от иммунной системы матери, гормональную подготовку матери к родам и последующей лактации.
Функции плаценты регулируются продуцирующимися в ней медиаторами
(более 100):
1. Классические пептидные гормоны (хориональный гонадотропин, пролактин, кортикотропный рилизинг-гормон, эндотелины и др.)
2. Белки-мессенджеры (синцитин, эндоглин, цитокин PL74/gdf15/MIC-1)
3. Биогенные амины (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины)
4. Внутри- и межклеточные сигнальные молекулы (интегрины, хемокины, интерлейкины и др.)
Роль растворимых факторов в процессе гестации.
С момента зачатия синтез множества иммуноактивных веществ способствует формированию преимущественно локальной иммуносупрессии.
Большое значение в обеспечении иммуносупрессии имеет фактор ранней беременности (ФРБ), который появляется через 48 часов после оплодотворения яйцеклетки. ФРБ существует в 2-х формах - ФРБ - продуцируется в яйцеводах и фиксируется на лимфоцитах, ФРБ - синтезируется желтым телом. Оба фактора тормозят распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки. ФРБ является самым ранним фактором наступившей беременности и ранним иммуносупрессорным агентом, предотвращающим отторжение бластоцисты.
ФРБ отражает выживание эмбриона (при гибели плода не определяется).
Эндокринная регуляция репродуктивного процесса осуществляется:

23
Продуктами гипоталамуса (релизинг-фактор), гормонами гипофиза (ЛГ и
ФСГ), стероидными гормонами, вырабатываемыми гонадами, желтым телом, плацентой.
Сформировавшаяся плацента состоит из плодной (представлена амнионом, хорионом) и материнской части (децидуальная ткань). Во 2-й половине беременности в плаценте формируется фибриноидное вещество, в образовании которого участвуют клетки децидуальной оболочки и трофобласта (они образуют гликопротеин), а также плазма крови матери
(мукополисахаридный компонент).
Фибриноид обладает выраженным иммунопротективным действием.
Фибриноидный слой содержит сульфатированные протеогликаны, которые создают отрицательный заряд и поэтому отталкивают материнские лимфоциты, которые тоже несут отрицательный заряд. Кроме того, сиаловая кислота, входящая в состав фибриноида, маскирует фетальные антигены, предотвращая их от распознавания и лизиса материнскими лимфоцитами.
Трофобласт – фетальная ткань, находящаяся в постоянном прямом контакте с материнскими тканями. На трофобласте не экспрессируются антигены HLA –А, В и антигены 2 класса. Имеет место экспрессия неклассической молекулы ГКГС 1 класса HLA-G, которая является защитной молекулой, препятствующей лизису трофобласта децидуальными НК-клетками.
HLA-G может связываться с CD8+ клетками и способствовать их апоптозу, ингибировать активность CD4+лимфоцитов и цитотоксическую активность ЕК.
Ранний трофобласт еще до имплантации продуцирует ХГЧ. ХГЧ обладает системными и локальными иммуносупрессивными свойствами: тормозит пролиферацию лимфоцитов, стимулирует синтез эстрогенов и прогестерона.
Снижение уровня ХГЧ в ранние сроки свидетельствует о неразвитии беременности, в поздние – о плацентарной недостаточности.
Плацентарный лактоген
– основной метаболический гормон беременности: угнетает продукцию ХГЧ, пролиферацию Т- и В- лимфоцитов.