Файл: Курс лекций по прикладной иммунологии орел 2015 2 снимщикова ирина анатольевна, д м. н., профессор.pdf

24
ТФР-β оказывает регулирующее влияние на рост и дифференцировку трофобласта и иммуносупрессивное действие.
Трофобластический-β1 гликопротеин оказывает иммуносупрессивное действие на Т и В лимфоциты, индуцирует активность иммунорегуляторных клеток (низкий уровень медиатора при внематочной беременности).
В первой половине беременности плацента синтезирует α2- микроглобулин фертильности. Оказывает иммуносупрессорное действие, обеспечивает выживание эмбриона на ранних стадиях гестации.
Иммуносупрессорный белок
TJ6 вызывает апоптоз клеток, экспрессирующих его (децидуальные лимфоциты)
Среди клеток, обнаруживаемых в децидуальной оболочке можно выделить 3 основные популяции: Т-лимфоциты, БГЛ, сходные с НК-клетками и макрофаги. В-лимфоциты практически отсутствуют. При этом отмечается преобладание CD4+ над CD8+ (к концу гестации обратная зависимость).
Большинство децидуальных Т-лимфоцитов находится в активированном состоянии (CD25+, HLA-DR+). На ранних этапах беременности снижено число
Тх1 и повышено – Тх2. Присутствуют клетки, экспрессирующие γσ-рецептор, которые синтезируют ТФР-β и ИЛ-10.
Изучается роль БГЛ (основная популяция клеток (70-80%), к концу беременности количество уменьшается), так установлено повышение их количества и изменение функциональной активности при невынашивании, спонтанных абортах. Децидуальные клетки – CD16- CD56+, крови - CD16+
CD56+.
На долю макрофагов приходится до 20% клеток, их количество постоянно во время беременности, располагаются в зоне, прилежащей к плаценте. Макрофаги экспрессируют маркеры активации, ИЛ-1, ГМ-КСФ,
ТФР- β.
Работами последних лет установлено, что при нормальной беременности в децидуальной оболочке секретируются цитокины Тх2 типа (ИЛ-4,5, 6, 10), цитокины, в основном продуцируемые Тх1 – ИЛ-2, гамма-ИФН, ФНО

25 нарушают развитие эмбриона и рост трофобласта. С другой стороны трофобласт секретирует вещества, влияющие на клетки децидуальной оболочки: так ИФН – активирует материнские НК-клетки.
На клетках плаценты имеются рецепторы к Fc IgG. Роль их заключается в переносе IgG от матери к плоду; с другой стороны они защищают плод от иммунных комплексов, образующихся в кровотоке матери или на самой плаценте.
Системный иммунитет при беременности.
При беременности отмечается временная инволюция тимуса. Сокращение кортикальной части тимуса, возможно, происходит за счет усиленной эмиграции лимфоцитов. Клетки тимуса сохраняют свою функциональную активность. Отмечается гипертрофия селезенки и лимфоузлов (зависит от степени тканевой несовместимости матери и плода). В период беременности наблюдается изменение в соотношении регуляторных Т-лимфоцитов: первая половина беременности (первый триместр) преобладание CD4+
(преимущественно за счет Тх2) над CD8+; в поздние сроки беременности – снижение CD4+ (доминируют Тх1) и повышение CD8+ лимфоцитов.
В начале беременности нет синтеза γИФН, его продукция повышается только к концу беременности. Следует отметить усиление продукции провоспалительных цитокинов при запуске родовой деятельности.
Количество ЕК снижается в процессе гестации, В- лимфоцитов – не меняется. При этом наблюдается системная активация лейкоцитов (повышение экспрессии некоторых маркеров активации на лимфоцитах и нейтрофилах), повышение функциональной активности нейтрофилов. При этом имеет место индукция апоптоза активированных клеток (регуляция активации) более выражена в начале беременности
На протяжении беременности у женщин обнаруживаются антитела
(HLA-а/т) к МНС-антигенам отца, однако вредного влияния на плод они не

26 оказывают. т.к. эти антитела фиксируются на плаценте, выполняя роль блокирующих антител.
У беременных с физиологическим течением беременности выявляется незначительная поликлональная активация продукции иммуноглобулинов М к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину и фосфатидилхолину) в 1 и
2 триместрах при отсутствии повышения IgG. Резко повышается продукция антифосфалипидных антител, т.е. развивается так называемый антифосфалипидный синдром (аутоиммуные нарушения) при невынашивании, антенатальной гибели плода и др.
Период лактации.
Грудные железы в период лактации служат местом синтеза Ig, преимущественно IgA. IgG транспортируется в железы из кровотока. SIgA оказывает бактериостатический эффект. В молоке содержатся также лимфоциты различных субпопуляций и мф, медиаторы клеточного иммунитета
- лимфокины и монокины.
Патология беременности.
Беременность, осложненная невынашиванием.
Критерии, которые позволяют предположить иммунологические причины невынашивания беременности: наличие не < 3-х самопроизвольных выкидышей в анамнезе беременности установленной этиологии. отсутствие детей в данном браке, совпадение (гомозиготность) супругов не менее чем по двум HLA- антигенам, ослабленный иммунный ответ лимфоцитов беременной на аллоантигены мужа и плода, снижение блокирующей активности сыворотки беременной по отношению к аутологичным лимфоцитам в реакциях клеточного иммунитета, отсутствие в крови антител к HLA-антигенам плода отцовского происхождения;

27 ослабленная пролиферативная реакция в СКЛ отвечающих лмф беременной на стимулирующие лмф мужа по сравнению с СКЛ между лмф беременной и интактного донора, наличие аутоиммунных реакций, направленных против антигенов ПЗ яйцеклетки, а также - противосперматозоидных антител ( сперматозоиды и ранний эмбрион человека имеют некоторые общие антигены - T/t локуса и др.), цитотоксические и агглютинирующие антитела к сперматозоидам могут быть частично направлены против антигенов плода и обусловить привычное невынашивание беременности.
У женщин с невынашиванием беременности отмечено снижение антител к
HLA-антигенам мужа; повышение продукции АФЛА, снижение супрессрной активности сыворотки крови, содержания иммунорегуляторных клеток, усиление активности макрофагов, дисбаланс продукции цитокинов.

28
Основные показатели местного иммунитета влагалища
Уровень Факторы защиты
Антигеннеспецифические Антигенспецифические
1
Анатомическое и гистологическое строение влагалища
1.сомкнутая половая щель
2.Складчатость слизистой оболочки
3.Многослойный неороговевающий эпителий
4.Биологическое движение жидкости
«сверху вниз»
2
Собственная микрофлора влагалища и цервикального канала
1.Антогонизм бактерий
2.Образование молочной кислоты
3.Выработка веществ типа антибиотиков
(эндобиотиков)
4.Продукция витаминов группы В, К, энзимов
3
Клеточные
1.Барьерная фукция клеток слизистой оболочки
Клеточный иммунитет
(Т-клетки)
2.Фагоцитарная активность макро- и микрофагов
4
Секреторные
1.Белки секретов, обладающие бактерицидной активностью: трансферрин, лактоферрин
Антитела: sIg A
2.Ингибиторы простагландинов, протеаз
3. Слизистая пробка цервикального канала
5
Транссудационные
1.Фагоцитарная активность макро- и микрофагов sIgA
2.Лейкоциты
Лечение:
1) трансплантация кожного лоскута от мужа предотвращала в большинстве случаев выкидыш.

29
Механизм: трансплантат мужа у беременных женщин выполняет роль дополнительного антигенного стимула, который усиливает распознавание отцовских антигенов и способствует сохранению беременности.
2) предварительная внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа (у 2/3 женщин - положительные результаты),
3) внутривенное введение лейкоцитов крови третьего партнера (Tau- lor,1981) эффект связывают со стимуляцией на супрессорную систему антигенов трофобласта (ТА).
Кроме того, перспективным является биотехнологический прием, направленный на получение in vitro сперматозоидов, свободных от антител, и использование таких отмытых сперматозоидов для внутриматочного введения.
Одним из таких способов является инкубация сперматозоидов, покрытых антиспермальными ат в сыворотке женщин. Установлено, что сыворотка женщин, как фертильных, так и бесплодных, способна практически полностью блокировать связывание АСАТ со сперматозоидами у бесплодных мужчин.
Лекция 3. ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ.
Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые продемонстрировал английский иммунолог П. Медовар в 1945 году. При пересадке кожного лоскута от одного кролика другому им были обнаружены антитела у реципиента, специфичные к антигенам донора, что явилось отправной точкой для формирования учения о трансплантационном иммунитете.
Трансплантология - медико-биологическая наука, изучающая вопросы заготовки, консервирования и пересадки тканей и органов с возможностью их длительного приживления и функционирования. Составные части: хирургия, гематология, иммунология, биохимия, биофизика (криобиология).
Методы консервирования тканей — охлаждение, замораживание и лиофилизация — научно разработаны и проверены многолетней практикой

30 здравоохранения. Созданы и функционируют на научной основе «тканевые банки» и «банки органов» по заготовке, консервированию и пересылке трансплантационного материала на различные расстоянии.
Трансплантационный
иммунитет
- это реактивность
ИКК, направленная против чужеродных антигенов, находящихся на поверхностных мембранах клеток трансплантата, опухолевых клеток, а также против нормальных собственных клеток, адсорбировавших вирусные и бактериальные антигены. При трансплантации организм реципиента распознает чужеродные структуры на клетках и осуществляет против них иммунные реакции, приводящие к отторжению трансплантата. Эти структуры на клетках называются антигенами тканевой совместимости (гистосовместимости) или трансплантационными антигенами.
Полное соответствие по HLA антигенам возможно только у однояйцовых близнецов. В остальных случаях развивается иммунологический конфликт между реципиентом и пересаженным трансплантатом, ведущий к его отторжению. Наибольшее значение в длительности приживления трансплантата, имеют антигенные различия между донором и реципиентом.
Система а/г
HLA
(трансплантационных антигенов), обеспечивает биологическую индивидуальность организма. Основная функция системы
HLA - осуществление иммунологического надзора, приводящего к повреждению, гибели и удалению из организма чужеродных клеток и тканей.
Трансплантационные антигены расположены на поверхности любых ядросодержащих клеток и строго контролируются генами гистосовместимости.
Виды трансплантатов с позиций системы HLA:
Аутотрансплантат — собственная ткань донора, пересаженная ему же
(кожа, хрящ, кости).
Аллотрансплантат
(гомотрансплантат)
— орган или ткань, пересаженные между представителями одного и того же вида, имеющим разный генотип (трансплантация органа от одного человека - другому).

31
Ксенотрансплантат (гетеротрансплантат) — орган или ткань, пересаженные в пределах двух разных видов (пересадка печени от свиньи - человеку). С медицинской точки зрения наибольшее значение имеет реакция на алло трансплантат.
Донорами могут являться: живые люди, трупы людей, животные
(зоогенные ткани).
Под ортотопической пересадкой имеется в виду расположение органа в месте его обычного нахождения, т. е. помещение его на место удаляемого органа реципиента. Ортотопическая пересадка в условиях аутотрансплантации обозначается термином реплантация. При ней изолированные ткани или органы возвращаются на свое прежнее место.
Если орган (ткань) переносятся на другой участок тела, то такая пересадка называется гетеротопической
(почка пересаживается в брюшную полость на подвздошные сосуды).
Использование небиологических субстратов (синтетические сосудистые протезы, пластмассовые или металлические гвозди и многие другие конструкции) носит название эксплантации.
Иммунологические механизмы отторжения трансплантата.
Главная причина – иммунная реакция на чужеродные антигены. Эта реакция осуществляется в основном лимфоцитами и может протекать в 2-х формах: реакция хозяин против трансплантата (РХПТ), реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).
Виды отторжения трансплантата:
1. Сверхострое отторжение– развивается через несколько часов после пересадки.
2. Острое раннее отторжение – в первые 10 дней после трансплантации
(опосредуется ГЗТ).
3. Острое отложенное отторжение – после 11 суток после трансплантации (
АЗКЦ ).
4. Хроническое отторжение месяцы, годы.

32
Сверхострое отторжение развиваетсячерез несколько часов после пересадки (у реципиентов, предварительно сенсибилизированных к антигенам трансплантата больные с повторной пересадкой, многочисленными гемотрансфузиями или гемодиализом, многорожавшие женщины).
Хроническая реакция отторжения развивается, если донор и реципиент различаются по слабым локусам HLA в условиях применения иммунодепрессантов. Хроническое отторжение осуществляется в основном антителами. Ведущим механизмом отторжения является реакция сенсибилизированных Т-лимфоцитов.
В развитии трансплантационного иммунитета можно выделить 3 стадии:
1. распознавания чужеродных антигенов трансплантата;
2. созревание и накопление эффекторов трансплантационной реакции в ближайшей периферической лимфоидной ткани;
3. разрушение (отторжение трансплантата).
Распознавание чужеродных антигенов трансплантата осуществляется на его поверхности или в регионарных лимфоузлах, куда поступает отрывающийся антиген трансплантата.
Реакция “Трансплантат против хозяина” (РТПХ): Если ИКК (Т- клетки) пересадить реципиенту, который не способен их отторгнуть, они получают возможность реагировать на антигены хозяина. Вместо типичной
РХПТ происходит обратная — РТПХ. РТПХ начинается через 10-30 дней после трансплантации костного мозга. У человека РТПХ проявляется лихорадкой, анемией, потерей веса, сыпью, диареей, спленомегалией, гепатитом, желтухой. Тяжесть реакции зависит от “силы” трансплантационных аг, по которым различаются донор и реципиент.У человека РТПХ возможна при трансплантации клеток костного мозга, массивных переливаниях крови в условиях иммунодепрессии реципиента (пострадиационная аплазия костного мозга, противоопухолевая терапия цитостатиками).

33
Рис. 10. Реакция отторжения транстплантата включает три этапа. На этапе I происходит распознавание антигенов трансплантата предшественниками цитотоксических Т-лимфоцитов (пCD8) и предшественниками хелперных и воспалительных Т-клеток (Тн0)- После распознавания клетки мигрируют в ближайшую (региональную) лимфоидную ткань. В ней развиваются основные события, приводящие к формированию эффекторов реакции отторжения (этап II).
Предшественники CD8 трансформируются в эффекторные зрелые цитотоксические
Т-клетки (CD8). Свободные трансплантационные антигены, поступающие в лимфоидную ткань, захватываются антигенпредставляющими клетками (отмечены только макрофаги — МФ) и подключают к ответу как Тх1-, так и Тх2-клетки.При совместном участии антигенпредставляющих клеток, В-клеток и Тх2 формируется гуморальный иммунный ответ, являющийся дополнительным звеном отторжения.
Здесь же происходит сорбция секретируемых антител на поверхности натуральных киллеров (НК), а также активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т- клеток, либо в результате сорбции антител. Активируются также и НК-клетки под воздействием цитокинов Т-лимфоцитов. На этапе III развиваются основные события трансплантационной реакции — отторжение чужеродной ткани. Оно реализуется при участии зрелых CD8 Т-клеток, активированных иммуноглобулинами макрофагов, антителами при участки комплемента,
НК-клетками, армированными иммуноглобулинами и активированными цитокинами. При участии Тн1 в зону отторжения привлекаются макрофаги, обеспечивающие воспалительный компонент реакции отторжения.