Файл: Курс лекций по прикладной иммунологии орел 2015 2 снимщикова ирина анатольевна, д м. н., профессор.pdf

93 антител. Свойственно реакции незрелой иммунной системы на хлорированные циклические диоксины, полициклическиеароматические углеводороды типа бензпирен. Снижение иммунобиологической реактивности, связанное с дефектами в системе компонентов комплемента. Вызывают тяжелые металлы
— свинец, ртуть, кадмий. Недостаточность функции макрофагов, местного иммунитета легких, кишечника, мочевой системы. Развивается под влиянием токсичных радикалов кислорода, окислов азота, сернистого газа, пыли.
Пестициды - хлордиоксины - вызывают атрофию вилочковой железы или непосредственно действуют на стволовые клетки костного мозга, угнетают систему комплемента, а также функции лимфоцитов.
Фосфорорганические (дихлофос, хлорофос) представляют собой сильные ингибиторы ацетилхолинэстеразы и могут воздействовать на иммунные механизмы через вегетативную и центральную нервную систему. Малатион представляет собой довольно сильный генотоксический агент для лимфоцитов.
Основные клинические формы экопатологии у детей
Клинические
варианты
Проявления экопатологии
I.Синдром экологической дезадаптации или общей экогенной
(химической) сенсибилиэации, в том числе синдром нездоровых синдром ирритации
Утомляемость, усталость, гиподинамия, снижение интереса к окружающим, к учебе.
Функциональные отклонения со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой системы, желудочно- кишечного тракта, желчевыводящих, мочевыводящих путей. Вегетативная дистония, артериальная дистония, сердечные аритмии, невротические реакции. Патология ЛОР-органов: носовые кровотечения, назальная гиперсекреция, гиперплазия миндалин. Анемия. Признаки ирритации дыхательных путей, бронхообструктивный синдром. Повторные
ОРВИ, бронхиты, пневмонии. Замедление темпов физического, нервно-психического, полового развития. Артралгии, артропатии.
Повышенная чувствительность ко многим ксенобиотикам (полиаллергия)

94
II.Синдромы специфической низкодозовой химической гиперчувствителъности
— НДХГ, LDCH
Синдромы низкодозовой радиационной гиперчувствительности
НДРГ, LDRH
Недостаточность местного и системного иммунитета, респираторные аллергозы, бронхиты, пневмонии, особые формы бронхиальной астмы, аллергический альвеолит, аутоаллергические болезни, лекарственная аллергия, псевдоаллергия, проявления кожной и органной ГЗТ
Вторичный иммунодефицит, лимфаденопатии, хроническая патология ЛОР-органов. Аномалии поведения, невротические реакции. Выявление гиперчувствительности к конкретным химическим веществам
III.
Хроническая ксеногенная интоксикация
IV.
Хронические болезни
V.
Особые, социально значимые болезни, состояния и последствия
Токсические энцефалопатии нефропатии, гепатопатии, остеопатии, гипопластическая анемия, токсическое воздействие на иммунную систему — нарушения фагоцитоза, нейтропения, вторичные иммунодефициты. Накопление ксенобиотиков в организме (обнаружение в крови, моче, волосах и др.)
Различные классы хронических болезней воспалительных, дегенеративных, атипично протекающих, резистентных к проводимся терапии, характеризующиеся высоким риском инвалидизации. Признаки диатезов
Проявления доминантно наследуемых болезней у детей клинически здоровых родителей (новые генные мутации); большинство хромосомных болезней, врожденных пороков; опухоли, канцерогенез; репродуктивные потери (бесплодие, андрогиния у девушек); инвалидность
Снижение иммунобиологической, реактивности у детей в крупных городах с металлургической промышленностью может быть обусловлено воздействием тяжелых металлов - свинца, кадмия, ртути. Вторичная иммунная недостаточность, у детей, проживающих в регионе, загрязненном солями тяжелых металлов, характеризуется более выраженными проявлениями в системах секреции ИФН и Фагоцитоза, нежели изменениями в Т- или В- клеточных звеньях иммунитета.

95
В условиях экологического неблагополучия важное значение имеет проведение мероприятий, направленных на нивелирование экогенного воздействия на иммунную систему: иммунотерапия, иммунопрофилактика, иммунореабилитация.
ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (СОСТОЯНИЯ),
СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ВТОРИЧНЫМ ИММУНОДЕФИЦИТОМ
1. Вирусные инфекции: а) острые вирусные инфекции - корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, острый гепатит и др. б) синдром приобретенной иммунологической недостаточности (СПИД); в) персистирующие вирусные инфекции - хронический гепатит В; инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, цитомегалии, герпеса, аденовирусом, а также персистирующая коревая инфекция.
2. Бактериальные инфекции - пневмококковые и менингококковые, туберкулез, атипичные микобактериозы.
3. Протозойные и глистные болезни - пневмоцистоз, токсоплазмоз, лейшманиоз, описторхоз, кишечный криптоспоридоз, трихинеллез и др.
4. Влияние иммунодепрессантов и кортикостероидов, применяемых с лечебными целями, а также препаратов гамма глобулина (в раннем возрасте).
5. Белково-энергетическая недостаточность: нарушения питания, гипотрофия, дефицит витаминов и биомикроэлементов, потери белка (кишечник, почки), синдром нарушенного кишечного всасывания, нефротический синдром.
6. Стресс.
7. Онкологические процессы.
8. Другие заболевания.

96
Р
и
с.
17
. Эк
ол
оги
че
ски
е в
оздей
ст
ви
я

97
Лекция 9. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ
«…число инфекций у млекопитающих существенно меньше, по сравнению с численностью микробов в окружающей среде»
Инфекционный процесс - это комплекс взаимных приспособительных реакций в ответ на внедрение и размножение патогенного микроорганизма в макроорганизме, направленный на восстановление нарушенного гомеостаза и биологического равновесия с окружающей средой.
Противоинфекционный иммунитет формируется в ответ на воздействие аг инфекционной природы (бактериальных, вирусных, грибковых и др.).
Состояние «защищённости» в первую очередь связанно с ответом организма на поверхностные АГ.
Классификация бактериальных и вирусных антигенов.
Происхождение
антигенов
расположение
антигенов
химическая природа
Бактериальные
экскретируемые поверхностные внутриклеточные белки (экзотоксины) полисахариды полисахариды, ЛПС, белки белки, в т.ч. нуклеопротеины, ферменты, антигены органелл
Вирусные
поверхностные
(поверхность вириона) глубокие (капсидные) белки (гликопротеины) белки (в т.ч. нуклеопротеины, ферменты, фосфопротеины).
Структурно вирус представляет собой «футляр» (капсид), в котором находится нуклеиновая кислота. В последние годы идентифицированы и более простые формы микроорганизмов: вироиды (возбудители болезней растений, состоящие только из нуклеиновой кислоты) и прионы («инфекционные белки», ассоциированные с дегенеративными неврологическими болезнями животных и человека – спонгиозные энцефалопатии и др.).
Защита организма от инфекций складывается из последовательного включения в борьбу с проникшим возбудителем трех различных «эшелонов» этой защиты (Хаитов Р.М., 2005):
1. факторы врожденного иммунитета (первые 4 часа)

98 клеточные (тканевые макрофаги, нейтрофилы, НК) гуморальные
(естественные
IgG
– антитела, комплемент, антимикробные пептиды)
PRR рецепторы
2. ранний индуцибельный ответ (96 часов) клеточные факторы (активированные макрофаги, нейтрофилы, НК) гуморальные факторы (цитокины: ФНО, ИЛ-1, 6, 8, 12, ИФН- , ГМ-КСФ; белки острой фазы)
3. адаптивный иммунный ответ
(развитие протективного иммунитета и иммунологической памяти)
Факторы врожденного иммунитета включаются в защиту мгновенно после после преодоления возбудителем кожных или слизистых оболочек и его внедрения во внутреннюю среду организма. Их действие продолжается в течение всего периода борьбы организма с инфекцией, но наиболее эффективно они работают в течение первых 4 часов после внедрения микроба, когда они являются практически единственными защитниками организма.
возбудитель
анатомофизиологические барьеры
(защитная роль кожи и слизистых, нормальной микрофлоры, мукоцилиарный клиренс респираторного тракта, микробицидные экзосекреты – соляная кислота, ферменты и др.)
Среди гуморальных факторов, участвующих в противомикробной защите, важная роль принадлежит системе комплемента, которая включает около 30 белков плазмы крови и рецепторов клеточной поверхности). Функции системы комплемента разнообразны, это: связывание с комплексом аг-ат (C1q) связывание с мембраной бактерий и опсонизация (C4b,C3b) выполнение ферментативных функций (протеаз) (C1r, C1s, C2b, Bb, D)

99 выполняют функции медиаторов воспаления (анафилотоксины: C5a, C3a,
C4a) перфорация мембран клеток-мишеней (С5b-С9)
В норме, при отсутствии инфицирования и распада собственных тканей система комплемента находится в покое. При действии инфекционных агентов система комплемента может активироваться тремя возможными путями:
Пути активации системы комплемента
Классический Альтернативный Лектиновый
( аг-ат+ C1q) (С3+патоген) (маннозосвязывающий
лектин + углеводные
структуры патогена)
Другое семейство гуморальных факторов физиологических защитных систем организма – белки острой фазы (БОФ), которые синтезируются преимущественно в печени, а индукторами их продукции преимущественно являются ИЛ-1, ИЛ-6. К БОФ относят:
СРБ: связывается с микроорганизмами и активирует C1q, нейтрализует действие экзотоксинов (стрептолизина О и др.) маннозосвязывающий лектин: активация комплемента по лектиновому пути, опсонизация патогенов. белки SP-A и SP-D сурфактанта: нейтрализация микробов в воздухоносных путях (респираторные вирусы, грибы, микобактерии и др) фибриноген и др.
Особое место среди гуморальных факторов врожденного иммунитета занимают антимикробные пептиды (дефенсины и кателицидины), которые, как уже отмечалось, являются катионными пептидами, вырабатываются лейкоцитами и другими клетками (эпителий слизистых, кератиноциты и др.), оказывают прямое противомикробное действие
(действуют как эндогенные природные антибиотики), оказывают

100 иммунорегуляторное действие (участвуют во врожденном и приобретенном иммунном ответе: первая линия противомикробной защиты, «мгновенный
“instant” иммунитет»).
Биологическое действие антимикробных пептидов
-
-
Хемотаксис
Хемотаксис
:
:
нейтрофил
нейтрофил
ы
ы
,
,
Т
Т
-
-
лимфоцит
лимфоцит
ы
ы
(
(
CD4, CD8
CD4, CD8
),
),
незрелы
незрелы
е
е
дендритны
дендритны
е
е
клетк
клетк
и
и
и
и
моноцит
моноцит
ы
ы
,
,
-
-
Фагоцитоз
Фагоцитоз
и
и
секреция
секреция
цитокинов
цитокинов
(
(
ИЛ
ИЛ
-
-
1,8,
1,8,
ФНО
ФНО
-
-
α
α
)
)
МФ
МФ
,
,
-
-
Дегрануляция
Дегрануляция
тучных
тучных
клеток
клеток
,
,
-
-
Созревание
Созревание
дендритных
дендритных
клеток
клеток
,
,
п
п
роцессинг
роцессинг
и
и
презентация
презентация
микробных
микробных
АГ
АГ
,
,
-
-
Актив
Актив
ация
ация
кератиноцитов
кератиноцитов
,
,
эпителиальных
эпителиальных
клеток
клеток
,
,
-
-
Подавление
Подавление
репликации
репликации
внутриклеточных
внутриклеточных
патогенов
патогенов
(
(
сальмонелла
сальмонелла
)
)
-
-
Взаимодействие
Взаимодействие
с
с
Toll
Toll
-
-
подобными
подобными
и
и
др
др
.
.
рецепторами
рецепторами
?
?
Прямое противомикробное
Иммунорегуляторное
Бактерии
(Гр+ и Гр-)
Вирусы
( -, -, -
герпесвирусы)
Грибы
(Candida)
Простейшие
Первыми клетками, с которыми взаимодействуют проникшие во внутреннюю среду организма и не инактивированные гуморальными факторами микробы, являются фагоциты. До недавнего времени считалось , что процесс фагоцитоза, как неотъемлемая часть врожденного иммунитета носит полностью неспецифический характер. Однако в последние годы установлено, что фагоциты хозяина могут отличать микробы, как «чужое» от «своего», с помощью PRR (pattern-recognition receptors - патерн-распознающие рецепторы) рецепторов. Как уже отмечалось, лигандами PRR являются патоген- ассоциированные молекулярные образы (паттерны) - patogen-associated molecular patterns (РАМР).
РАМР синтезируются только микроорганизмами; их синтез отсутствует в клетках макроорганизма. Распознавание РАМР каким-либо из PRR является сигналом о наличие в организме хозяина инфекции.

101
Основные РАМР: липополисахарид (грам-отрицательные бактерии); пептидогликан и липотейхоевые кислоты (грам-положительные бактерии); бактериальная ДНК; двуспиральная РНК (вирусы); глюканы (грибы).
В таблице представлены основные виды патогенов, которые могут распознаваться PRR.
PRR
Тип патогена
TLR-1
Грам[+/-]
TLR-2
Грам[+/-], грибы, вирусы
TLR-3 вирусы
TLR-4
Грам-[+/-], вирусы
TLR-5
Грам-[+]
TLR-6
Грам-[+], грибы
TLR-7
Вирусы
TLR-8
Вирусы
TLR-9
Грам-[+/-]
TLR-10 неизвестны
TLR-11
Уропатогенные бактерии
NOD1
Грам-[+/-]
NOD2
Грам-[+/-]
Взаимодействие PAMP с PRR, приводят к активации транскрипционного фактора NF-kB стимуляции продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-
1,2,6,8,12,ФНО-α, ИФНγ, ГМКСФ), молекул адгезии, острофазовых белков, ферментов воспаления (NO-синтазы,ЦОГ и т.д.). Учитывая, что для реализации эффекта с сигнальных PRR не требуется пролиферации клеток и формирования антиген-специфического клона (необходимых при адаптивном иммунном ответе), эффекторные реакции после распознавания данными рецепторами
PAMP наступают немедленно. Этот факт и объясняет высокую скорость врожденных иммунных реакций.

102