Файл: Книга Primer of biostatistics fourth edition.pdf

136
тического значения для 5% уровня значимости. Следовательно,
хотя галотан и морфин действуют на кровообращение по-раз- ному, нет никаких оснований, говорить о различии операцион- ной летальности.
Этот пример очень поучителен: мы убедились, сколь важно учитывать исход течения. Организм устроен сложно, действие любого препарата многообразно. Если препарат положительно влияет на сердечно-сосудистую систему, то не исключено, что он отрицательно влияет, к примеру, на органы дыхания. Какой из эффектов перевесит и как это скажется на конечном результате
— предвидеть трудно. Вот почему влияние препарата на любой показатель будь то артериальное давление или сердечный индекс,
нельзя считать доказательством его эффективности, пока не до- казана клиническая эффективность. Иными словами следует чет- ко различать показатели процесса — всевозможные изменения биохимических, физиологических и прочих параметров, которые,
как мы полагаем, играют положительную или отрицательную роль, — и показатели результата, обладающие реальной кли- нической значимостью. Так, изменения артериального давления и сердечного индекса под действием галотана и морфина — это показатели процесса, которые никак не сказались на показателе результата — операционной летальности. Если бы мы доволь- ствовались наблюдением показателей процесса, то заключили бы что морфин лучше галотана, хотя, как оказалось, выбор анесте- тика на летальность вообще не влияет.
Читая медицинские публикации или слушая аргументы сто- ронника того или иного метода лечения, следует, прежде всего,
уяснить, о каких показателях идет речь — процесса или резуль- тата. Продемонстрировать воздействие некоторого фактора на процесс существенно легче, чем выяснить влияет ли он на ре- зультат. Регистрация показателей процесса обычно проста и не занимает много времени. Напротив, выяснение результата, как правило, требует кропотливой длительной работы и нередко связано с субъективными проблемами измерений, особенно если речь идет о качестве жизни. И все же, решая необходим ли пред- лагаемый метод лечения, нужно удостовериться, что, он положи- тельно влияет именно на показатели результата. Поверьте, боль- ного и его семью, прежде всего, волнует результат, а не процесс.
ГЛАВА 5

137
Тромбоз шунта у больных на гемодиализе
Гемодиализ позволяет сохранить жизнь людям, страдающим хронической почечной недостаточностью. При гемодиализе кровь больного пропускают через искусственную почку — ап- парат, удаляющий из крови продукты обмена веществ. Искус- ственная почка подсоединяется к артерии и вене больного: кровь из артерии поступает в аппарат и оттуда, уже очищенная — в вену. Так как гемодиализ проводится регулярно, больному ус- танавливают артериовенозный шунт. В артерию и вену на пред- плечье вводят тефлоновые трубки; их концы выводят наружу и соединяют друг с другом. При очередной процедуре гемодиа- лиза трубки разъединяют между собой и присоединяют к аппа- рату. После диализа трубки вновь соединяют, и кровь течет по шунту из артерии в вену. Завихрения тока крови в местах со- единения трубок и сосудов приводят к тому, что шунт часто тром- бируется. Тромбы приходится регулярно удалять, а в тяжелых случаях даже менять шунт. Руководствуясь тем, что аспирин препятствует образованию тромбов, Г. Хартер и соавт.* решили проверить, нельзя ли снизить риск тромбоза назначением не- больших доз аспирина (160 мг/сут). Было проведено контроли- руемое испытание. Все больные, согласившиеся на участие в испытании и не имевшие противопоказании к аспирину, были случайным образом разделены на две группы: 1-я получала пла- цебо, 2-я — аспирин. Ни врач, дававший больному препарат, ни больной не знали, был это аспирин или плацебо. Такой способ проведения испытания (он называется двойным слепым) исклю- чает «подсуживание» со стороны врача или больного и, хотя технически сложен, дает наиболее надежные результаты. Ис- следование проводилось до тех пор, пока общее число больных с тромбозом шунта не достигло 24. Группы практически не раз- личались по возрасту, полу и продолжительности лечения ге- модиализом.
B 1-й группе тромбоз шунта произошел у 18 из 25 больных,
во 2-й — у 6 из 19. Можно ли говорить о статистически значимом
* Н. R. Harter, J. W. Burch, P. W. Majerus, N. Stanford, J. A. Delmez, С. В.
Anderson, С. A. Weerts. Prevention of thrombosis in patients in hemodialysis by low-dose aspirin. N. Engl. J. Med., 301:577—579, 1979.
АНАЛИЗ КАЧЕСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ

138
различии доли больных с тромбозом, а тем самым об эффектив- ности аспирина?
Прежде всего, оценим долю больных с тромбозами в каждой из групп:
1 18
ˆ
0,72,
25
p
=
=
2 6
ˆ
0,32.
19
p
=
=
Проверим можно ли применять критерии z: рассчитаем ве- личины n
p и n(1 – p ) в каждой из групп:
n
1
p
1
= 18, n
1
(1 –
p
1
) = 7
и
n
2
p
2
= 6, n
2
(1 –
p
2
) = 13.
Как видим, все величины больше 5, поэтому критерии z при- менить можно.
Объединенная оценка доли больных с тромбозом
6 18
ˆ
0,55.
19 25
p
+
=
=
+
Тогда
(
)
(
)
1 2
ˆ
ˆ
1 2
1 1
1 1
ˆ
ˆ
1 0,55 1 0,55 0,15.
25 19
p p
s
p
p
n
n
−




=
−
+
=
−
+
=








Наконец вычислим значение z
1 2
1 2
ˆ
ˆ
1 1 1
ˆ
ˆ
0,72 0,32 0,05 2 25 19 2,33.
0,15
p
p
p
p
z
s
−


−
−
+


−
−


=
=
=
По табл. 4.1 находим, что для 2% уровня значимости крити- ческое значение z составляет 2,3263, то есть меньше, чем мы по- лучили. А это значит что снижение риска тромбоза шунта при приеме аспирина статистически значимо. Иными словами если бы группы представляли собой две случайные выборки из одной
ГЛАВА 5

139
совокупности, то вероятность получить наблюдаемые (или боль- шие) различия не превышала бы 2%.
ТАБЛИЦЫ СОПРЯЖЕННОСТИ: КРИТЕРИЙ
χ
2
Рассмотренный выше метод хорошо работает, если качественный признак, который нас интересует, принимает два значения (тром- боз есть — нет, марсианин зеленый — розовый). Более того, по- скольку метод является прямым аналогом критерия Стьюдента,
число сравниваемых выборок также должно быть равно двум.
Понятно, что и число значений признака и число выборок может оказаться большим двух. Для анализа таких случаев нужен иной метод аналогичный дисперсионному анализу. С виду этот метод,
который мы сейчас изложим, сильно отличается от критерия z,
но на самом деле между ними много общего.
Чтоб не ходить далеко за примером начнем с только что разоб- ранной задачи о тромбозе шунтов. Теперь мы будем рассматри- вать не долю, а число больных с тромбозом. Занесем результаты испытания в таблицу (табл. 5.1). Для каждой из групп укажем число больных с тромбозом и без тромбоза. У нас два признака:
препарат (аспирин—плацебо) и тромбоз (есть—нет); в таблице указаны все их возможные сочетания, поэтому такая таблица на- зывается таблицей сопряженности. В данном случае размер таб- лицы 2
×2.
Посмотрим на клетки расположенные, на диагонали идущей из верхнего левого в нижний правый угол. Числа в них заметно больше чисел в других клетках таблицы. Это наводит на мысль о связи между приемом аспирина и риском тромбоза.
Теперь взглянем на табл. 5.2. Это таблица ожидаемых чисел,
которые мы получили бы, если бы аспирин не влиял на риск тром- боза. Как рассчитать ожидаемые числа, мы разберем чуть ниже, а пока обратим внимание на внешние особенности таблицы. Кро- ме немного пугающих дробных чисел в клетках можно заметить еще одно отличие от табл. 5.1 — это суммарные данные по груп- пам в правом столбце и по тромбозам — в нижней строке. В пра- вом нижнем углу — общее число больных в испытании. Об-
АНАЛИЗ КАЧЕСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ

140
ратите внимание, что, хотя числа в клетках на рис. 5.1 и 5.2 раз- ные, суммы по строкам и по столбцам одинаковы.
Как же рассчитать ожидаемые числа? Плацебо получали 25
человек, аспирин — 19. Тромбоз шунта произошел у 24 из 44
обследованных, то есть в 54,55% случаев не произошел — у 20
из 44, то есть в 45,45% случаев. Примем нулевую гипотезу о том, что аспирин не влияет на риск тромбоза. Тогда тромбоз должен с равной частотой 54,55% наблюдаться в группах пла- цебо и аспирина. Рассчитав, сколько составляет 54,55% от 25 и
19, получим соответственно 13,64 и 10,36. Это и есть ожидае- мые числа больных с тромбозом в группах плацебо и аспирина.
Таким же образом можно получить ожидаемые числа больных без тромбоза в группе плацебо — 45,45% от 25, то есть 11,36 в группе аспирина — 45,45% от 19, то есть 8,64. Обратите внима- ние, что ожидаемые числа рассчитываются до второго знака после запятой — такая точность понадобится при дальнейших вычислениях.
Сравним табл. 5.1 и 5.2. Числа в клетках довольно сильно различаются. Следовательно, реальная картина отличается от той, которая наблюдалась бы, если бы аспирин не оказывал вли- яния на риск тромбоза. Теперь осталось построить критерий,
который бы характеризовал эти различия одним числом, и за- тем найти его критическое значение, — то есть поступить, так как в случае критериев F, t или z.
Однако сначала вспомним еще один уже знакомый нам при-
Таблица 5.2. Тромбозы шунта при приеме плацебо и аспирина:
ожидаемые числа
Таблица 5.1. Тромбозы шунта при приеме плацебо и аспирина
ГЛАВА 5
Тромбоз есть
Тромбоза нет
Плацебо
18 7
Аспирин
6 13
Тромбоз есть
Тромбоза нет
Всего
Плацебо
13,64 11,36 25
Аспирин
10,36 8,64 19
Всего
24 20 44

141
мер — работу Конахана по сравнению галотана и морфина, а именно ту часть, где сравнивалась операционная летальность.
Соответствующие данные приведены в табл. 5.3. Форма табли- цы такая же, что и табл. 5.1. В свою очередь табл. 5.4 подобно табл. 5.2 содержит ожидаемые числа, то есть числа, вычислен- ные исходя из предположения, что летальность не зависит от анестетика. Из всех 128 оперированных в живых осталось 110,
то есть 85,94%. Если бы выбор анестезии не оказывал влияния на летальность то в обеих группах доля выживших была бы та- кой же и число выживших составило бы в группе галотана —
85,94% от 61, то есть 52,42 в группе морфина — 85,94% от 67,
то есть 57,58. Таким же образом можно получить и ожидаемые числа умерших. Сравним таблицы 5.3 и 5.4. В отличие от пре- дыдущего примера, различия между ожидаемыми и наблюдае- мыми значениями очень малы. Как мы выяснили раньше, раз- личий в летальности нет. Похоже мы на правильном пути.
Критерии
χ
2
для таблицы 2
×2
Критерий
χ
2
(читается «хи-квадрат») не требует никаких пред- положений относительно параметров совокупности, из которой извлечены выборки, — это первый из непараметрических кри- териев, с которым мы знакомимся. Займемся его построением.
Во-первых, как и всегда, критерий должен давать одно число,
Таблица. 5.4. Операционная летальность при галотановой и морфиновой анестезии: ожидаемые числа
Таблица 5.3. Операционная летальность при галотановой и мор- финовой анестезии
АНАЛИЗ КАЧЕСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ
Живы
Умерли
Всего
Галотан
53 8
61
Морфин
57 10 67
Всего
110 18 128
Живы
Умерли
Всего
Галотан
52,42 8,58 61
Морфин
57,58 9,42 67
Всего
110 18 128

142
которое служило бы мерой отличия наблюдаемых данных от ожидаемых, то есть в данном случае различия между таблицей наблюдаемых и ожидаемых чисел. Во-вторых критерий должен учитывать, что различие, скажем, в одного больного имеет боль- шее значение при малом ожидаемом числе, чем при большом.
Определим критерий
χ
2
следующим образом:
(
)
2 2
O E
E
χ
−
=
∑
,
где О — наблюдаемое число в клетке таблицы сопряженности,
Е — ожидаемое число в той же клетке. Суммирование прово- дится по всем клеткам таблицы. Как видно из формулы, чем больше разница наблюдаемого и ожидаемого числа, тем боль- ший вклад вносит клетка в величину
χ
2
. При этом клетки с ма- лым ожидаемым числом вносят больший вклад. Таким обра- зом, критерий удовлетворяет обоим требованиям — во-первых,
измеряет различия и, во-вторых, учитывает их величину отно-
сительно ожидаемых чисел.
Применим критерии
χ
2
к данным по тромбозам шунта. В табл.
5.1 приведены наблюдаемые числа, а в табл. 5.2 — ожидаемые.
(
)
(
) (
) (
) (
)
2 2
2 2
2 2
18 13 64 7 11 36 6 10 36 13 8 64 7 10 13 64 11 36 10 36 8 64
O E
E
χ
−
=
=
−
−
−
−
=
+
+
+
=
∑
,
,
,
,
, .
,
,
,
,
Много это или мало? Испытаем наш новый критерий на дан- ных по галотановой и морфиновой анестезии (табл. 5.3 и 5.4):
(
) (
) (
) (
)
2 2
2 2
2 53 52 42 8 8 58 57 57 58 10 9 42 0 09 52 42 8 58 57 58 9 42
χ
−
−
−
−
=
+
+
+
=
,
,
,
,
, .
,
,
,
,
Разница найденных значений
χ
2
довольно велика: 7,10 в пер- вом случае и 0,09 во втором, что соответствует тем впечатлени- ям, которые мы получили, сравнивая табл. 5.1 с 5.2 и 5.3 с 5.4. В
первом случае мы получили «большое» значение
χ
2
, «большим» бы-
ГЛАВА 5

143
ло и значение z, полученное по тем же данным. Можно пока- зать, что для таблиц сопряженности размером 2
×2 выполняет- ся равенство
χ
2
= z
2
Критическое значение
χ
2
можно найти хорошо знакомым нам способом. На рис. 5.7 показано распределение возможных значений
χ
2
для таблиц сопряженности размером 2
×2 для слу- чая, когда между изучаемыми признаками нет никакой связи.
Величина
χ
2
превышает 3,84 только в 5% случаев. Таким обра- зом, 3,84 — критическое значение для 5% уровня значимости.
В примере с тромбозом шунта мы получили значение 7,10, по- этому мы отклоняем гипотезу об отсутствии связи между при- емом аспирина и образованием тромбов. Напротив, данные из табл. 5.3 хорошо согласуются с гипотезой об одинаковом вли- янии галотана и морфина на послеоперационный уровень смер- тности.
Рис. 5.7. Распределение
χ
2
с 1 степенью свободы. Заштрихованная зона — это 5% наи- больших значений.
АНАЛИЗ КАЧЕСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ

144
Разумеется, как и все критерии значимости,
χ
2
даёт вероят-
ностную оценку истинности той или иной гипотезы. На самом деле аспирин может и не оказывать влияния на риск тромбоза.
На самом деле галотан и морфин могут по-разному влиять на операционную летальность. Но, как показал критерий, и то и другое маловероятно.
Применение критерия
χ
2
правомерно, если ожидаемое чис-
ло в любой из клеток больше или равно 5*. Это условие анало- гично условию применимости критерия z.
Критическое значение
χ
2
зависит от размеров таблицы со- пряженности, то есть от числа сравниваемых методов лечения
(строк таблицы) и числа возможных исходов (столбцов табли- цы). Размер таблицы выражается числом степеней свободы
ν:
ν = (r – 1)(c – 1),
где r — число строк, а с — число столбцов. Для таблиц разме- ром 2
×2 имеем ν = (2 – l)(2 – l) = l. Критические значения χ
2
для разных
ν приведены в табл. 5.7.
Приведенная ранее формула для
χ
2
в случае таблицы 2
×2 (то есть при 1 степени свободы) дает несколько завышенные значе- ния (сходная ситуация была с критерием z). Это вызвано тем,
что теоретическое распределение
χ
2
непрерывно, тогда как на- бор вычисленных значений
χ
2
дискретен. На практике это при- ведет к тому, что нулевая гипотеза будет отвергаться слишком часто. Чтобы компенсировать этот эффект, в формулу вводят поправку Йеитса:
2 1
2
O E
E
χ


−
−




=
∑
Заметим, поправка Йеитса применяется только при
ν = 1, то есть для таблиц 2
×2.
Применим поправку Йеитса к изучению связи между при- емом аспирина и тромбозами шунта (табл. 5.1 и 5.2):
* В противном случае мы вынуждены использовать точный критерий
Фишера.
ГЛАВА 5