Файл: Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 04.02.2024
Просмотров: 333
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
РАЗДЕЛ V. ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Болезнь
Паркинсона
– неврологическое расстройство, характеризуемое нарушением произвольных движений.
Произвольные движения контролируются центральными нейрональными путями, которые распространяются в пирамидных
(кортикоспинальных) трактах из двигательной зоны коры вниз к спинному мозгу, к нижеследующим двигательным нейронам
(мотонейронам). Эти мотонейроны непосредственно управляют произвольной деятельностью мышц. Помимо главных нейрональных трактов нейрональные влияния других источников также оказывают некоторое воздействие на пирамидные тракты. Эти дополнительные пути обеспечивают экстрапирамидное влияние, которое успокаивает произвольные движения. Одно из основных экстрапирамидных источников – базальные ганглии (хвостовое ядро, скорлупа – бледный шар – палио стриатум). Болезнь затрагивает процесс выполнения произвольных движений.
Болезнь Паркинсона - состояния сопровождается дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем.
Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью
(выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя
(постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.
Основные симптомы болезни Паркинсона:
гипокинезия (медленное инициирование движений);
тремор в покое (движения типа «катание пилюль»);
мышечная ригидность (сопротивление пассивным движениям конечностей);
неправильное положение тела.
Признаки болезни Паркинсона:
характерная переминающаяся походка;
124
отсутствующее выражение лица;
ухудшение речи;
неспособность выполнять квалифицированные задачи.
Лечение болезни Паркинсона основано на коррекции дисбаланса и базальном ганглии между дофаминергической и холергической системами.
Противопаркинсонические средства - лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма.
Классификация противопаркинсонических средств
I.Дофаминергические средства
Леводопа
Карбидопа
Бромокриптин
Селегилин
II. Глутаматергические средства
Амантадина гидрохлорид
III.
Холинергические средства
Тригексифенидила гидрохлорид
Рис. Механизм действия противопаркинсонических средств
125
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы.
Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС.
Рис. Действие леводопы и карбидопы.
Действие леводопы (а) и леводопы в сочетании с карбидопой (б) (схема).
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; минус - угнетающее действие.
Интенсивность красного цвета условно отражает концентрацию дофамина в
ЦНС и периферических тканях.
Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии.
Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид)
126 являются производными алкалоидов спорыньи, другие— неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D
1
, D
2 и D
3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.
Характеристика отдельных препаратов
ЛЕВОДОПА
Является предшественником дофамина. Проникает через ГЭБ, накапливается в базальных ганглиях и превращается в дофамин, восполняя недостаток последнего в экстрапирамидной системе. Как следствие уменьшается ригидность мышц и гипокинезия. Хорошо всасывается при приеме внутрь; C
max определяется через 1–2 ч, некоторая часть его уже в крови трансформируется в дофамин и не попадает в базальные ядра (дофамин не проходит ГЭБ). Выводится в основном почками.
Показания к применению
Болезнь Паркинсона.
Симптоматический паркинсонизм.
Побочные эффекты
Хореоатетоидные гиперкинезы, аритмия, психотические и параноидальные реакции, диспептические явления, ульцерация ЖКТ, головная боль, головокружение, нарушения зрения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения, алопеция, аллергические реакции.
БРОМОКРИПТИН
Стимулирует дофаминовые D
2
-рецепторы в головном мозге.
Ингибирует инкрецию пролактина и подавляет физиологическую лактацию, нормализует менструальную функцию; облегчая дофаминергическую передачу в нигростриарной системе, снижает выраженность симптомов паркинсонизма; снижает концентрацию соматотропина в крови у больных акромегалией, уменьшает депрессивную симптоматику.
После приема внутрь всасывается 30%. Большое значение имеет эффект «первого прохождения» через печень. C
max в крови определяется через 2–3 ч. Связь с альбуминами плазмы — 90–96%.
Выводится в основном с желчью (86%), с мочой — лишь 2,5–5,5%.
127
Показания к применению
Бесплодие и дисменорея на фоне гиперпродукции пролактина, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпролактинемия (в т.ч. вследствие приема психотропных и антигипертензивных средств), пролактиномы (с синдромом персистирующей галактореи- аменореи у женщин и гипогонадизмом у мужчин), необходимость подавления послеродовой лактации, предменструальный синдром.
Акромегалия, доброкачественные заболевания молочных желез, доброкачественные узловые и/или кистозные изменения молочных желез, в т.ч. фиброзно-кистозная мастопатия.
Болезнь Паркинсона, паркинсонизм.
Побочные эффекты
Тошнота, рвота, сухость во рту, запор, снижение АД, побеление пальцев рук и ног при охлаждении, головная боль, головокружение, сонливость, возбуждение, снижение остроты зрения, набухание слизистых оболочек, заложенность носа, аллергические реакции, судороги в икроножных мышцах; редко — ортостатическая гипотензия, коллапс.
СЕЛЕГИЛИН
Необратимо ингибирует МАО. Преимущественно связывает
МАО
B
, окисляющую катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин). Повышает в ЦНС концентрацию дофамина и устраняет его дефицит в экстрапирамидной системе. Не потенцирует активность непрямых адреномиметиков и серотонина.
Образует метаболиты (амфетамин, метамфетамин), подавляющие обратный захват дофамина в синапсах. В плазме крови находится в связанном с белками виде (94%). При пероральном приеме метаболизируется в основном в печени с образованием преимущественно N-десметилселегилина (ингибирует МАО) и незначительного количества L-амфетамина и L-метамфетамина.
Концентрация N-десметилселегилина в плазме крови превосходит уровень селегилина в 4–20 раз. Т
1/2 вариабелен и составляет от 2 до 10 ч. Метаболиты выводятся с мочой.
Показания к применению
Болезнь Паркинсона.
Симптоматический паркинсонизм.
128
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: тревожность, утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, нарушение речи, походки, супраорбитальные боли, нарушение остроты зрения, диплопия.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): аритмия, ортостатические реакции, повышение АД, отеки.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, диспепсия, запор или диарея, обострение язвенной болезни, повышение активности печеночных трансаминаз.
Прочие: расстройства половой функции, задержка мочи, обострение бронхиальной астмы, дизурия, гипергидроз, фотосенсибилизация, кожная сыпь.
ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат
(NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов.
Компонентом противопаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.
Характеристика отдельных препаратов
АМАНТАДИН
Стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов к медиатору.
Противовирусное действие связано, возможно, со способностью амантадина блокировать проникновение вируса А в клетки.
После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. C
max в крови определяется через 4 ч после приема внутрь. Проходит через ГЭБ,
129 плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. T
1/2
— около 15 ч.
Выводится в основном почками в неизмененном виде.
Показания к применению
Болезнь Паркинсона, паркинсонизм (ригидные и акинетические формы).
Экстрапирамидные расстройства, вызванные приемом нейролептиков или другими препаратами.
Невралгия при опоясывающем лишае.
Потеря сознания в результате черепно-мозговой травмы.
Замедленный выход из наркоза.
Профилактика и лечение гриппа (вируса гриппа А).
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, инсомния, тревожность, раздражительность, снижение остроты зрения, возбуждение, тремор, судороги, зрительные галлюцинации.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия, ортостатическая гипотензия.
Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, сухость во рту, диспепсия.
Прочие: задержка мочи у больных с гиперплазией предстательной железы, полиурия, никтурия, периферические отеки, дерматоз, появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в
ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты М-холинорецепторов. Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.
130
Характеристика отдельных препаратов
ТРИГЕКСИФЕНАДИН
Оказывает выраженное центральное Н-холиноблокирующее, а также периферическое
М-холиноблокирующее действие.
Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями. При паркинсонизме уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим холиноблокирующим действием уменьшает саливацию, в меньшей степени— потоотделение и сальность кожи.
Показания к применению
Паркинсонизм
(идиопатический, атеросклеротический, постэнцефалитный, лекарственный).
Болезнь Литтля.
Спастические параличи, связанные с поражением экстрапирамидной и пирамидной (реже) системы.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, снижение способности к концентрации внимания, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, психоз.
Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью:
сухость во рту, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочи, тахикардия, нарушение потоотделения.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: гнойный паротит (вследствие снижения отделения слюны), гиперемия кожи, вялость мышц, лекарственная зависимость.
131
РАЗДЕЛ VI. АНАЛЬГЕТИКИ
Ноцицептивная (греч. noceo – повреждаю) система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на боль
(отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия).
Ноцицептивная система представлена:
Ноцицепторы (б R).
Медиаторы боли: вещество Р, соматостатин, холецистокинин.
Функция: увеличение боли и оборонительные рефлексы.
Механизмы генерации и подавления боли в организме
Боль возникает, когда происходит раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов). Это окончания афферентных нервных волокон, расположенные в коже, слизистых оболочках, мышцах и внутренних органах. В передаче болевых импульсов большую роль играют медиаторы боли (пептиды, которые синтезируются в организме): вещество Р, соматостатин, холецистокинин.
В восприятии повреждающих стимулов участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания – ноцицепторы.
Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. В них происходит первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга. Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация, затем из специфических рецепторов ядер таламуса болевые импульсы поступают в соматосенсорные области коры больших полушарий
(оценивают локализацию боли).
Схема проведения болевого импульса
Ноцицептор → афферентное нервное волокно → задние рога спинного мозга (вставочные нейроны) → продолговатый мозг → средний мозг → ретикулярная формация → гипоталамус → таламус
→ лимбическая система →кора головного мозга.
Все эти структуры, участвующие в восприятии, генерации и проведении болевого импульса, образуют ноцицептивную систему
132
Рис. Пути проведения боли.
НР - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна;
Норадр. - норадренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект. 1- околоводопроводное серое вещество;
2- большое ядро шва; 3- голубое пятно; 4- большеклеточное ретикулярное ядро;
5- гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6- парагигантоклеточное ядро
133
Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакций на боль
(опиоидные рецепторы, субстанция Р). В организме существует система, которая обладает анальгетической способностью, т.е. антиноцицептивной активностью. Это антиноцицептивная система, которая представлена эндопептидами (эндоопиатами): энкефалины, эндорфин, неоэндорфин, динорфин.
Они взаимодействуют с опиатными рецепторами, при этом происходит подавление боли в организме (происходит процесс угнетения восприятия и проведения импульсов в ЦНС).
Антиноцицептивная система представлена:
Опиатные рецепторы.
Эндоопиаты: энкефалин, эндорфин, неоэндорфин, динорфин.
Функция: Уменьшение боли и увеличение порога восприятия боли.
Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и А
δ
- волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (см. рис. выше). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны.
Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них - восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам - ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга.
Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь - передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий
путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.
Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой.
Последняя представлена комплексом структур, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны (к ним относятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество
–periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва –
nucleus
raphemagnus;
большеклеточное, гигантоклеточное,
Болезнь
Паркинсона
– неврологическое расстройство, характеризуемое нарушением произвольных движений.
Произвольные движения контролируются центральными нейрональными путями, которые распространяются в пирамидных
(кортикоспинальных) трактах из двигательной зоны коры вниз к спинному мозгу, к нижеследующим двигательным нейронам
(мотонейронам). Эти мотонейроны непосредственно управляют произвольной деятельностью мышц. Помимо главных нейрональных трактов нейрональные влияния других источников также оказывают некоторое воздействие на пирамидные тракты. Эти дополнительные пути обеспечивают экстрапирамидное влияние, которое успокаивает произвольные движения. Одно из основных экстрапирамидных источников – базальные ганглии (хвостовое ядро, скорлупа – бледный шар – палио стриатум). Болезнь затрагивает процесс выполнения произвольных движений.
Болезнь Паркинсона - состояния сопровождается дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Дефицит дофамина приводит к повышенной активности холинергических интернейронов и, как следствие, развитию дисбаланса нейромедиаторных систем.
Нарушение равновесия между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией проявляется гипокинезией (скованность движений), ригидностью
(выраженный гипертонус скелетных мышц) и тремором покоя
(постоянное непроизвольное дрожание пальцев, кистей, головы и т.д.). Кроме этого у пациентов развиваются постуральные расстройства, усиливается саливация, потоотделение и секреция сальных желез, появляется раздражительность и плаксивость.
Основные симптомы болезни Паркинсона:
гипокинезия (медленное инициирование движений);
тремор в покое (движения типа «катание пилюль»);
мышечная ригидность (сопротивление пассивным движениям конечностей);
неправильное положение тела.
Признаки болезни Паркинсона:
характерная переминающаяся походка;
124
отсутствующее выражение лица;
ухудшение речи;
неспособность выполнять квалифицированные задачи.
Лечение болезни Паркинсона основано на коррекции дисбаланса и базальном ганглии между дофаминергической и холергической системами.
Противопаркинсонические средства - лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма.
Классификация противопаркинсонических средств
I.Дофаминергические средства
Леводопа
Карбидопа
Бромокриптин
Селегилин
II. Глутаматергические средства
Амантадина гидрохлорид
III.
Холинергические средства
Тригексифенидила гидрохлорид
Рис. Механизм действия противопаркинсонических средств
125
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы.
Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС.
Рис. Действие леводопы и карбидопы.
Действие леводопы (а) и леводопы в сочетании с карбидопой (б) (схема).
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; минус - угнетающее действие.
Интенсивность красного цвета условно отражает концентрацию дофамина в
ЦНС и периферических тканях.
Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии.
Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид)
126 являются производными алкалоидов спорыньи, другие— неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти ЛС стимулируют D
1
, D
2 и D
3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью.
Характеристика отдельных препаратов
ЛЕВОДОПА
Является предшественником дофамина. Проникает через ГЭБ, накапливается в базальных ганглиях и превращается в дофамин, восполняя недостаток последнего в экстрапирамидной системе. Как следствие уменьшается ригидность мышц и гипокинезия. Хорошо всасывается при приеме внутрь; C
max определяется через 1–2 ч, некоторая часть его уже в крови трансформируется в дофамин и не попадает в базальные ядра (дофамин не проходит ГЭБ). Выводится в основном почками.
Показания к применению
Болезнь Паркинсона.
Симптоматический паркинсонизм.
Побочные эффекты
Хореоатетоидные гиперкинезы, аритмия, психотические и параноидальные реакции, диспептические явления, ульцерация ЖКТ, головная боль, головокружение, нарушения зрения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения, алопеция, аллергические реакции.
БРОМОКРИПТИН
Стимулирует дофаминовые D
2
-рецепторы в головном мозге.
Ингибирует инкрецию пролактина и подавляет физиологическую лактацию, нормализует менструальную функцию; облегчая дофаминергическую передачу в нигростриарной системе, снижает выраженность симптомов паркинсонизма; снижает концентрацию соматотропина в крови у больных акромегалией, уменьшает депрессивную симптоматику.
После приема внутрь всасывается 30%. Большое значение имеет эффект «первого прохождения» через печень. C
max в крови определяется через 2–3 ч. Связь с альбуминами плазмы — 90–96%.
Выводится в основном с желчью (86%), с мочой — лишь 2,5–5,5%.
127
Показания к применению
Бесплодие и дисменорея на фоне гиперпродукции пролактина, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпролактинемия (в т.ч. вследствие приема психотропных и антигипертензивных средств), пролактиномы (с синдромом персистирующей галактореи- аменореи у женщин и гипогонадизмом у мужчин), необходимость подавления послеродовой лактации, предменструальный синдром.
Акромегалия, доброкачественные заболевания молочных желез, доброкачественные узловые и/или кистозные изменения молочных желез, в т.ч. фиброзно-кистозная мастопатия.
Болезнь Паркинсона, паркинсонизм.
Побочные эффекты
Тошнота, рвота, сухость во рту, запор, снижение АД, побеление пальцев рук и ног при охлаждении, головная боль, головокружение, сонливость, возбуждение, снижение остроты зрения, набухание слизистых оболочек, заложенность носа, аллергические реакции, судороги в икроножных мышцах; редко — ортостатическая гипотензия, коллапс.
СЕЛЕГИЛИН
Необратимо ингибирует МАО. Преимущественно связывает
МАО
B
, окисляющую катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин). Повышает в ЦНС концентрацию дофамина и устраняет его дефицит в экстрапирамидной системе. Не потенцирует активность непрямых адреномиметиков и серотонина.
Образует метаболиты (амфетамин, метамфетамин), подавляющие обратный захват дофамина в синапсах. В плазме крови находится в связанном с белками виде (94%). При пероральном приеме метаболизируется в основном в печени с образованием преимущественно N-десметилселегилина (ингибирует МАО) и незначительного количества L-амфетамина и L-метамфетамина.
Концентрация N-десметилселегилина в плазме крови превосходит уровень селегилина в 4–20 раз. Т
1/2 вариабелен и составляет от 2 до 10 ч. Метаболиты выводятся с мочой.
Показания к применению
Болезнь Паркинсона.
Симптоматический паркинсонизм.
128
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: тревожность, утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, нарушение речи, походки, супраорбитальные боли, нарушение остроты зрения, диплопия.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): аритмия, ортостатические реакции, повышение АД, отеки.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, диспепсия, запор или диарея, обострение язвенной болезни, повышение активности печеночных трансаминаз.
Прочие: расстройства половой функции, задержка мочи, обострение бронхиальной астмы, дизурия, гипергидроз, фотосенсибилизация, кожная сыпь.
ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Производные амантадина (гидрохлорид, сульфат, глюкуронид) взаимодействуют с рецепторами ионных каналов N-метил-D-аспартат
(NMDA) глутаматных рецепторов и уменьшают высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов.
Компонентом противопаркинсонического эффекта производных амантадина является и непрямое дофаминомиметическое действие. Они обладают способностью увеличивать высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний, тормозить его обратный захват и повышать чувствительность рецепторов.
Характеристика отдельных препаратов
АМАНТАДИН
Стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов к медиатору.
Противовирусное действие связано, возможно, со способностью амантадина блокировать проникновение вируса А в клетки.
После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. C
max в крови определяется через 4 ч после приема внутрь. Проходит через ГЭБ,
129 плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. T
1/2
— около 15 ч.
Выводится в основном почками в неизмененном виде.
Показания к применению
Болезнь Паркинсона, паркинсонизм (ригидные и акинетические формы).
Экстрапирамидные расстройства, вызванные приемом нейролептиков или другими препаратами.
Невралгия при опоясывающем лишае.
Потеря сознания в результате черепно-мозговой травмы.
Замедленный выход из наркоза.
Профилактика и лечение гриппа (вируса гриппа А).
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, инсомния, тревожность, раздражительность, снижение остроты зрения, возбуждение, тремор, судороги, зрительные галлюцинации.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия, ортостатическая гипотензия.
Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, сухость во рту, диспепсия.
Прочие: задержка мочи у больных с гиперплазией предстательной железы, полиурия, никтурия, периферические отеки, дерматоз, появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Способствовать восстановлению нейромедиаторного баланса в
ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности могут холинолитики — антагонисты М-холинорецепторов. Периферические холинолитические эффекты наряду с нарушением когнитивных функций в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.
130
Характеристика отдельных препаратов
ТРИГЕКСИФЕНАДИН
Оказывает выраженное центральное Н-холиноблокирующее, а также периферическое
М-холиноблокирующее действие.
Центральное действие способствует уменьшению или устранению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями. При паркинсонизме уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим холиноблокирующим действием уменьшает саливацию, в меньшей степени— потоотделение и сальность кожи.
Показания к применению
Паркинсонизм
(идиопатический, атеросклеротический, постэнцефалитный, лекарственный).
Болезнь Литтля.
Спастические параличи, связанные с поражением экстрапирамидной и пирамидной (реже) системы.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, снижение способности к концентрации внимания, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, психоз.
Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью:
сухость во рту, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочи, тахикардия, нарушение потоотделения.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: гнойный паротит (вследствие снижения отделения слюны), гиперемия кожи, вялость мышц, лекарственная зависимость.
131
РАЗДЕЛ VI. АНАЛЬГЕТИКИ
Ноцицептивная (греч. noceo – повреждаю) система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на боль
(отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия).
Ноцицептивная система представлена:
Ноцицепторы (б R).
Медиаторы боли: вещество Р, соматостатин, холецистокинин.
Функция: увеличение боли и оборонительные рефлексы.
Механизмы генерации и подавления боли в организме
Боль возникает, когда происходит раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов). Это окончания афферентных нервных волокон, расположенные в коже, слизистых оболочках, мышцах и внутренних органах. В передаче болевых импульсов большую роль играют медиаторы боли (пептиды, которые синтезируются в организме): вещество Р, соматостатин, холецистокинин.
В восприятии повреждающих стимулов участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания – ноцицепторы.
Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. В них происходит первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга. Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация, затем из специфических рецепторов ядер таламуса болевые импульсы поступают в соматосенсорные области коры больших полушарий
(оценивают локализацию боли).
Схема проведения болевого импульса
Ноцицептор → афферентное нервное волокно → задние рога спинного мозга (вставочные нейроны) → продолговатый мозг → средний мозг → ретикулярная формация → гипоталамус → таламус
→ лимбическая система →кора головного мозга.
Все эти структуры, участвующие в восприятии, генерации и проведении болевого импульса, образуют ноцицептивную систему
132
Рис. Пути проведения боли.
НР - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна;
Норадр. - норадренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект. 1- околоводопроводное серое вещество;
2- большое ядро шва; 3- голубое пятно; 4- большеклеточное ретикулярное ядро;
5- гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6- парагигантоклеточное ядро
133
Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакций на боль
(опиоидные рецепторы, субстанция Р). В организме существует система, которая обладает анальгетической способностью, т.е. антиноцицептивной активностью. Это антиноцицептивная система, которая представлена эндопептидами (эндоопиатами): энкефалины, эндорфин, неоэндорфин, динорфин.
Они взаимодействуют с опиатными рецепторами, при этом происходит подавление боли в организме (происходит процесс угнетения восприятия и проведения импульсов в ЦНС).
Антиноцицептивная система представлена:
Опиатные рецепторы.
Эндоопиаты: энкефалин, эндорфин, неоэндорфин, динорфин.
Функция: Уменьшение боли и увеличение порога восприятия боли.
Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и А
δ
- волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (см. рис. выше). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны.
Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них - восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам - ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга.
Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь - передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий
путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.
Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой.
Последняя представлена комплексом структур, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны (к ним относятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество
–periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва –
nucleus
raphemagnus;
большеклеточное, гигантоклеточное,