Файл: Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей.pdf

134 парагигантоклеточное и латеральное ретикулярные ядра –nuclei
reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis, голубое пятно
–locus coeruleus) и др.). Например, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности.
Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, очевидно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов.
Следует учитывать и наличие значительного числа различных эндогенных пептидов, в том числе с анальгетической активностью
(энкефалины, β-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими свойствами (например, субстанция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. Кроме того, недавно выделен эндогенный пептид, названный ноцицептином. Он специфически взаимодействует со специальными рецепторами, отличающимися от опиоидных рецепторов, и принимает участие в регуляции ноцицепции (снижает порог болевой чувствительности).
Другой пептид – ноцистатин обладает антиноцицептивным действием. В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевых стимулов. В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны.
Пептиды с анальгетической активностью
(опиоиды) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлено несколько типов опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к эндогенным и экзогенным опиоидам.
С возбуждением каждого типа рецепторов связывают определенные физиологические эффекты (см. табл.).

135
Эффекты, связанные с основными типами опиодных
рецепторов
Типы опиоидных рецепторов
Эндогенные лиганды
Эффекты, связанные с возбуждением рецептора
µ энкефалины, эндорфины анальгезия, угнетение дыхания, эйфория, миоз, седация, угнетение моторики
ЖКТ, зависимость, брадикардия
κ
Динорфины анальгезия, дисфория, миоз, седация, угнетение моторики
ЖКТ, зависимость
δ
Энкефалины анальгезия, угнетение дыхания, угнетение моторики ЖКТ
АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(от греч. аn – отрицание, logus - боль )
Группа ЛС, которые избирательно подавляют болевую чувствительность без выключения сознания и других видов чувствительности (тактильная, барометрическая и др.).
Анальгетические средства подразделяются на наркотические и
ненаркотические лекарственные средства.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
ЛС, которые подавляют боль, и при повторных введениях вызывают физическую и психическую зависимость, т.е. наркоманию.
Классификация наркотических анальгетиков
Группы
Препараты
Влияние на
опиатный рецептор
Полные агонисты морфин, фентанил,тримеперидин, кодеин
µ >κ =δ
Частичные агонисты и агонисты-антагонисты бупренорфин пентазоцин частичный агонистµ, антагонист κ агонист κ, антагонист µ

136
Группы
Препараты
Влияние на
опиатный рецептор
Анальгетики смешанного механизма действия трамадол агонист µ, ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина
Полные антагонисты налоксон, налорфин
µ >κ >δ
Основы действия опиодных анальгетиков

являются лигандами опиоидных рецепторов, потенцируют тормозящие действие опиодной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов;

нарушают процессы выделения медиаторов боли, в 1 и 2 пластинках задних рогов спинного мозга, тем самым вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов;

усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга с помощью вставочных нейронов, медиаторами которых являются – серотонин и глицин.
Опиоидные анальгетики вызывают анальгезию, активируя специфические опиоидные рецепторы, локализованные преимущественно в головном и спинном мозге, что сопровождается:

угнетением проведения болевых импульсов по афферентным путям ноцицептивной системы в ЦНС;

активацией тормозного влияния нисходящей (супраспинальной) антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов по афферентным путям в ЦНС;

изменением эмоциональной оценки боли.
Механизм действия
1.Активация пресинаптических опиоидных рецепторов, локализованных на окончаниях чувствительных нервных волокон задних рогов спинного мозга, вызывает блокаду входа ионов кальция в клетки, что сопровождается уменьшением высвобождения медиаторов боли (субстанция Р, глутамат) и, как следствие, приводит к нарушению передачи болевых импульсов с чувствительных нервных волокон далее на вставочные нейроны.
Возбуждения опиоидных рецепторов, располагающихся на постсинаптической мембране вставочных нейронов задних рогов спинного мозга, сопровождается нарушением их возбудимости и способности генерировать нервные импульсы.

137
В итоге нарушается передача болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга (спинальное действие).
2.
В подкорковых структурах головного мозга
(околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) локализованы нейроны, аксоны которых образуют нисходящие пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга.

138
Активация нисходящей системы приводит к уменьшению высвобождения медиаторов боли из окончаний афферентных нервных волокон и угнетению активации вставочных нейронов.
Таким образом, эта система является тормозной
(антиноцицептивной).
Возбуждение опиоидных рецепторов нейронов, относящихся к образованиям упомянутым выше, сопровождается активацией описанной супраспинальной антиноцицептивной системы, что вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга и приводит к повышению порога болевой чувствительности
(супраспинальное действие).
3. Влияние, которое оказывают опиоидные анальгетики на высшие интегративные отделы ЦНС, вызывают изменение восприятия и эмоциональной оценки боли, что делает боль более терпимой.

139
Влияние наркотических анальгетиков на ЦНС

Анальгезия.

Седативный (успокаивающий) эффект.

Угнетение дыхания.

Снижение температуры тела.

Противорвотный (рвотный) эффект.

Противокашлевой.

Эйфория, дисфория.

Снижение агрессивности.

Анксиолитический эффект.

Повышение внутричерепного давления.

Снижение полового влечения.

Привыкание.

Угнетение центра голода.

Гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов.
Влияние наркотических анальгетиков на ЖКТ

Повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря).

Повышение тонуса полых органов.

Угнетение желчевыделения.

Снижение секреции поджелудочной железы.

Снижение аппетита.
Влияние наркотических анальгетиков на функции других
органов и систем

Тахикардия, переходящая в брадикардию.

Миоз.

Гипергликемия.

140
Эффекты, связанные взаимодействием опиодных рецепторов с
наркотическими анальгетиками
Типы
опиоидных
рецепторов
Эффекты, связанные с взаимодействием
наркотическими анальгетиками
µ вызывают супраспинальную и спинальную анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр, увеличивают тонус гладкой мускулатуры;
κ вызывают супраспинальную и спинальную анальгезию, седативный, психомиметические эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез
δ вызывают супраспинальную и спинальную анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику ЖКТ, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
Симптомы острого отравления наркотическими
анальгетиками
Эйфория, беспокойство, сухость во рту, ощущение жара, головокружение, головная боль, сонливость, позывы к мочеиспусканию, коматозное состояние, миоз, сменяющийся мидриазом, редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание, АД снижено.
Оказание помощи

Устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи.

Введение антидотов (налорфин, налоксон).

Промывание желудка.
Симптомы абстинентного синдрома при отмене опиоидов
Возбуждение, бессонница, агрессия, дисфория, гипервентиляция легких, мидриаз, гипертермия, тахикардия, тошнота, рвота, диарея, полиурия, слезотечение, потливость, ринорея, боли в мышцах и суставах.

141
Характеристика отдельных наркотических анальгетиков
МОРФИН
Стимулирует µ-, κ- и δ-подвиды опиоидных рецепторов. Угнетает межнейронную передачу болевых импульсов в центральной части афферентного пути, снижает эмоциональную оценку боли, реакцию на нее, вызывает эйфорию (повышается настроение, возникает ощущение душевного комфорта, благодушия и радужных перспектив вне зависимости от реального положения вещей), которая способствует формированию зависимости
(психической и физической). Уменьшает возбудимость центра теплорегуляции, стимулирует выделение вазопрессина. На сосудистый тонус практически не влияет. В высоких дозах проявляет седативную активность, угнетает дыхательный, кашлевой и, как правило, рвотный центры, возбуждает центры глазодвигательного
(миоз) и блуждающего (брадикардия) нервов. Повышает тонус гладкой мускулатуры сфинктеров ЖКТ с одновременным уменьшением перистальтики (запирающий эффект). Может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра и вызывать тошноту и рвоту.
С влиянием на µ-рецепторы связывают супраспинальную анальгезию, эйфорию, физическую зависимость, угнетение дыхания, возбуждение центров блуждающего нерва. Стимуляция κ-рецепторов вызывает спинальную анальгезию, седативный эффект, миоз.
Возбуждение δ-рецепторов вызывает анальгезию.
Быстро всасывается в кровь при любом пути введения (внутрь, п/к и в/м). Легко проходит барьеры, в т.ч. ГЭБ, плацентарный (может вызвать угнетение дыхательного центра у плода и поэтому не применяется для обезболивания родов). Метаболизируется, образуя в основном глюкурониды и сульфаты. Выводится почками. Небольшие количества выделяются всеми железами внешней секреции.
Анальгезирующее действие развивается через
5–15 мин послеп/кив/мвведения, после приема внутрь — через 20–30 мин и продолжается обычно 4–5 ч.
Показания к применению

Выраженный болевой синдром (при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, травмах, в послеоперационном периоде, при онкологических заболеваниях).

142

В качестве дополнительного ЛС при премедикации, эпидуральной и спинальной анестезии.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, астения, беспокойство, раздражительность, инсомния, кошмарные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации, делирий, повышение внутричерепного давления, парестезия, непроизвольные мышечные подергивания, судороги, дискоординация движений, нечеткость зрения, нистагм, диплопия, миоз, звон в ушах, изменение вкуса; на фоне больших доз — ригидность мышц
(особенно дыхательных); у детей — парадоксальное возбуждение; физическая и психическая зависимость (после 1–2 нед регулярного приема), синдром отмены.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): тахикардия/брадикардия, сердцебиение, понижение/повышение АД, обморок.
Со стороны респираторной системы: угнетение дыхательного центра, бронхоспазм, ателектаз.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, запор/диарея, сухость во рту, анорексия, гастралгия, спазм желчевыводящих путей, холестаз; при тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника — атония кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота).
Со стороны мочеполовой системы: снижение диуреза, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию), спазм сфинктера мочевого пузыря, нарушение оттока мочи или усугубление этого состояния при гиперплазии предстательной железы и стенозе мочеиспускательного канала, снижение либидо и/или потенции.
Аллергические реакции: свистящее дыхание, гиперемия лица, отек лица, отек трахеи, ларингоспазм, озноб, зуд, сыпь, крапивница.
Прочие:повышенное потоотделение, дисфония, снижение массы тела, дегидратация, боль в конечностях; местные реакции — гиперемия, отек, жжение в месте инъекции.
ФЕНТАНИЛ
Возбуждает опиатные (преимущественно µ-) рецепторы ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает пороги болевой

143 чувствительности.
Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу. Изменяет эмоциональную окраску боли. Оказывает снотворное влияние
(преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию.
При повторном введении возможно развитие толерантности и лекарственной зависимости. Угнетает дыхательный центр, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров,в т.ч.уретры, мочевого пузыря, сфинктера Одди, уменьшает кишечную перистальтику, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Снижает почечный кровоток. В крови нарастает содержание амилазы и липазы.
Для достижения среднего уровня обезболивания концентрация фентанила должна достигать 15–20 нг/мл. При в/в введении эффект наступает через 1–3 мин, достигает максимума через 5–7 мин и продолжается 20–60 мин, при в/м — через 7–15 мин. С белками крови связывается до 79%. Клиренс составляет 0,4–0,5 л/мин, T
1/2
— 10–30 мин, объем распределения — 60–80 л. Быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Биотрансформируется в печени
(N-деалкилирование и гидроксилирование), почках, кишечнике и надпочечниках. Выводится с мочой (75% — в виде метаболитов и 10% в неизмененном виде) и фекалиями (9% в виде метаболитов). Проникает в грудное молоко.
Показания к применению

Премедикация перед хирургическими операциями.

Вводный наркоз.

Послеоперационная анальгезия, нейролептанальгезия.

Выраженный болевой синдром.

Хронические боли при онкологических заболеваниях.

Некупирующиеся боли (аппликация пластыря).
Побочные эффекты
Гиповентиляция, угнетение дыхания, вплоть до остановки (в больших дозах), бронхоспазм, парадоксальная стимуляция ЦНС, спутанность сознания, галлюцинации, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), брадикардия, тошнота, рвота, запор, печеночная колика, задержка мочи, амблиопия; пластырь: местные кожные реакции — высыпания, эритема, зуд (исчезают в течение 24 ч после удаления пластыря).

144
БУПРЕНОРФИН
Является частичным агонистом опиоидных рецепторов подтипа µ- и антагонистом κ-рецепторов. В меньшей степени, чем морфин, вызывает привыкание и лекарственную зависимость.
При сублингвальной аппликации C
max в плазме достигается в среднем через 1 ч. T
1/2 при в/м и сублингвальном применении — 3–6 ч. Равномерно распределяется по тканям, проникает через ГЭБ.
Метаболизируется в печени, продукты метаболизма выделяются с желчью, незначительное количество экскретируется почками.
Показания к применению

Болевой синдром высокой интенсивности (после оперативных вмешательств, у онкологических больных, при инфаркте миокарда, почечная колика, ожоги).
Побочные эффекты
Головная боль, головокружение, потливость, сухость во рту, тошнота, рвота.
НАЛОКСОН
Предупреждает или купирует вызванные опиоидами эффекты, в т.ч. угнетение дыхания и гипотензию, а также дисфорический и психотомиметический эффекты агонистов-антагонистов. К налоксону не развивается толерантность и лекарственная зависимость. У лиц с наркотической зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома. T
1/2 из плазмы у взрослых— 30–81 (64±12) мин, у новорожденных— 3,1±0,5 ч. Метаболизируется в печени, выводится почками (в течение 72 ч 70% введенной дозы). Проходит через плаценту. После введения эффект развивается через 2 мин и продолжается 30–240 мин (в зависимости от дозы и способа введения).
Показания к применению

Острая интоксикация наркотическими анальгетиками: полными
(морфин, тримеперидин, фентанил) и частичными (бупренорфин) агонистами и агонистами-антагонистами (пентазоцин, буторфанол, налбуфин и др.) опиоидных рецепторов.

Прекращение действия наркотических анальгетиков в послеоперационный период (для ускорения выхода из наркоза).

Алкогольная кома.

Восстановление дыхания у новорожденных после введения роженице опиоидных анальгетиков.