Файл: Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей.pdf

154
Побочные эффекты:

Нейролептический синдром - экстрапирамидные нарушения по типу гипо- (понижение) или гипер- (повышение) двигательных функций скелетных мышц;

лекарственная дистония
(непроизвольное сокращение и расслабление мышц);

лекарственный паркинсонизм (дрожание рук и головы), нарушение мимики лица;

акатизия (чтобы успокоиться, человек ощущает необходимость постоянно двигаться);

когнитивная дисфункция – нарушение умственной деятельности мозга, снижение интеллекта;

злокачественный нейролептический синдром – после лечения нейролептиками возникает почечная недостаточность, ригидность мышц, повышенная температура тела, что может привести к смерти;

расстройство работы вегетативной нервной системы (падение артериального давления, тахикардия, снижение температуры тела, нарушение работы желудка и кишечника);

задержка выделения мочи;

нарушение выработки гормонов в гипофизе (этот орган считается самым главным гормональным регулятором в организме);

расстройства половой функции, как у мужчин, так и у женщин;

поражение тканей печени и почек, причём некоторые препараты очень сильно бьют по этим органам;

ухудшение зрения;

нарушение формулы крови;

повышение риска возникновения онкологических заболеваний;

нарушение развития плода при беременности.
ТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ
Нейролептики разных групп (фенотиазины, бутирофеноны и др.) блокируют дофаминовые (D
2
) рецепторы разных структур мозга.
Полагают, что это обусловливает в основном антипсихотическую активность, тогда как угнетение центральных норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) — лишь седативную. С угнетением медиаторной активности дофамина

155 связано в значительной мере не только антипсихотическое влияние нейролептиков, но и вызываемый ими нейролептический синдром
(экстрапирамидные расстройства), объясняемый блокадой дофаминергических структур подкорковых образований мозга
(черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано значительное количество дофаминовых рецепторов.
Влияние на центральные дофаминовые рецепторы приводит к некоторым эндокринным нарушениям, вызываемым нейролептиками.
Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, они усиливают секрецию пролактина и стимулируют лактацию, а действуя на гипоталамус
— тормозят секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
Препараты широкого спектра действия. Они влияют на все возможные структуры мозга, в которых в качестве нейромедиатора
(вещества для передачи нервного импульса) используется дофамин, адреналин, ацетилхолин и серотонин. Эта широта воздействия создаёт огромное количество побочных действий. Данная группа включают две подгруппы:
1. С преобладанием седативного действия. Вызывают выраженное расслабляющее, успокаивающее, снотворное и противотревожное действие: хлорпромазин, сульпирид, левомепромазин, хлорпротиксен, тиоридазин.
2. С преобладанием антипсихотического действия. Сюда относят препараты: галоперидол, трифлуоперазин, дроперидол и др.
Характиристика отдельных типичных нейролептиков
ХЛОРПРОМАЗИН
Блокирует центральные адренергические и дофаминергические рецепторы. Плохо всасывается из ЖКТ. Значительная часть подвергается биотрансформации в печени. Выводится почками и через кишечник (в течение многих дней).
Характеризуется наличием сильного седативного эффекта. Общее успокоение при этом сочетается с угнетением условнорефлекторной деятельности и прежде всего двигательно-оборонительных рефлексов, уменьшением спонтанной двигательной активности, расслаблением скелетной мускулатуры, понижением реактивности.
Сознание сохраняется (применение больших доз вызывает

156 снотворный эффект). Угнетает различные интероцептивные рефлексы, обладает выраженным противорвотным и противоикотным эффектами, антигистаминной, м-холинолитической и пролактиногенной активностью.
Оказывает гипотермическое действие (особенно при искусственной гипотермии), однако в отдельных случаях при парентеральном введении температура тела может повышаться.
Умеренно снижает выраженность воспалительной реакции, уменьшает проницаемость сосудов, понижает активность кининов и гиалуронидазы, оказывает слабое антигистаминное действие. Уменьшает сАД и дАД, вызывает тахикардию. Имеет выраженные каталептогенные свойства.
Основной особенностью является сочетание антипсихотического действия со способностью влиять на эмоциональную сферу.
Купирует различные виды психомоторного возбуждения, бред и галлюцинации, страх и тревогу у больных с психозами и неврозами.
Вызывает развитие экстрапирамидных нарушений. Длительность терапевтического действия при однократном введении составляет около 6 ч.
Показания к применению

В психиатрии — острые и хронические параноидальные и/или галлюцинаторные состояния, психомоторное возбуждение при шизофрении
(галлюцинаторно-бредовый, гебефренический, кататонический синдромы), маниакальное возбуждение при маниакально-депрессивном психозе, психотические расстройства при эпилепсии, ажитированная депрессия (при пресенильном и маниакально-депрессивном психозе), алкогольный психоз, а также др. заболевания с продуктивной симптоматикой и возбуждением.

В неврологии — повышение мышечного тонуса, торпидный болевой синдром, упорная бессонница, эпилептический статус
(при неэффективности др. препаратов).

В качестве противорвотного средства — болезнь Меньера, неукротимая рвота беременных, при лечении противоопухолевыми препаратами, лучевой терапии.

В анестезиологии — для премедикации и потенцирования наркоза, при искусственной гипотермии (в составе литических смесей).

В дерматологии — зудящие дерматозы.
Побочные эффекты

157
Местные: при попадании раствора на кожу и слизистые — раздражение тканей; при в/м введении — инфильтраты, при в/в введении — флебит.
Общие: при длительном применении — нейролептический синдром (паркинсонизм, акатизия, индифферентность, замедленность реакций), депрессия; при в/в введении — гипотензия; при приеме внутрь — диспептический синдром (тошнота, рвота, запор).
Редко — желтуха, агранулоцитоз, пигментация кожи, помутнение хрусталика; аллергические реакции
(сыпь, отеки, фотосенсибилизация).
ХЛОРПРОТИКСЕН
Обладает антисеротониновой, холино- и адренолитической активностью.
Блокирует дофаминовые рецепторы в полинейрональных синапсах головного мозга
(купирует продуктивную симптоматику психоза — бред и галлюцинации), а также в нигростриарной зоне и тубулоинфундибулярной области (что вызывает экстрапирамидные расстройства). Связывает гистаминовые, серотониновые, α-адрено- и холинорецепторы в ЦНС, угнетает триггерную зону рвотного центра.
При приеме внутрь быстро всасывается. Действие наступает через
20 мин. Подвергается пресистемному метаболизму (в стенках кишечника и печени); из-за эффекта «первого прохождения» плазменные концентрации всегда ниже, чем прив/мвведении.
Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Выводится почками и кишечником, прежде всего в форме метаболитов (при суточной дозе 300 мг — около 29% в виде хлорпротиксена, 41% — хлорпротиксена сульфоксида).Т
1/2
составляет
8–12 ч.
Показания к применению

Психозы, включая шизофрению и маниакальные состояния, протекающие с психомоторным возбуждением, ажитацией и тревогой;

Депрессивные состояния в период климакса.

Пароксизмы возбуждения, связанные со страхом и напряжением.

Дисциркуляторная энцефалопатия, черепно-мозговая травма, абстинентный синдром при алкоголизме и наркомании.

158

Гиперактивность, раздражительность, возбуждение, спутанность сознания у пожилых пациентов.

Нарушение сна при тревожных состояниях, премедикация, тревожность (в т.ч. у больных с ожогами), зудящий дерматоз, бронхоспазм, рвота, болевой синдром (в комбинации с анальгетиками).

В детской психиатрии: психосоматические и невротические расстройства, нарушение поведения у детей.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, головокружение, психомоторная заторможенность, легкий экстрапирамидный гипокинетико-гипертонический синдром, акатизия (в течение первых 6 ч после приема), дистонические реакции, персистирующая поздняя дискинезия, помутнение роговицы и/или хрусталика с возможным нарушением зрения, парез аккомодации; редко — злокачественный нейролептический синдром, поздняя дистония.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, тахикардия, изменение интервала QT на ЭКГ; редко — агранулоцитоз (более вероятен между 4–10 нед лечения), лейкопения, гемолитическая анемия.
Со стороны органов ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, запор, холестатическая желтуха (более вероятна между 2–4- йнедлечения).
Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, дисменорея, снижение потенции и/или либидо.
Аллергические
реакции:
кожная сыпь, дерматит, фотосенсибилизация.
Прочие: синдром отмены, приливы крови к лицу, галакторея, гинекомастия, повышение аппетита, изменение углеводного обмена, увеличение массы тела, повышенное потоотделение.
АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ
Эти лекарства меньше действуют на дофаминовые рецепторы, а больше на серотониновые. Поэтому у них менее выражено антипсихотическое действие, а более – успокаивающее и противотревожное. Они меньше влияют на всю работу мозга, как это

159 делают препараты, относящиеся к типичным нейролептикам. Это следующие препараты: кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон сульпирид.
Побочное действие этой группы меньше, чем у типичных нейролептиков, но тоже серьёзное. Это нарушение выделения важных гормонов, изменение формулы крови, токсическое влияние на печень, рост массы тела, сонливость, головная боль. Они меньше вызывают экстрапирамидных и вегетативных нарушений.
Характеристика отдельных атипичных нейролептиков
КЛОЗАПИН
Блокирует дофаминовые рецепторы ЦНС и препятствует дофаминовой передаче в базальных ганглиях и в лимбической части переднего мозга. Оказывает слабое блокирующее действие в отношении D
1
-, D
2
-, D
3
- и D
5
-рецепторов и выраженное — в отношении D
4
-рецепторов. Наряду с антидофаминовыми, обладает центральными и периферическими холиноблокирующими, периферическими α-адренолитическими свойствами, является также антагонистом гистаминергических и серотонинергических рецепторов. Эффективно купирует возбужденное состояние, поведенческие и мнестические расстройства, ослабляет остроту эмоциональных переживаний, агрессивности и импульсивности поведенческих реакций. Не влияет на высшие интеллектуальные функции, практически не вызывает экстрапирамидных расстройств, не обладает каталептогенным эффектом.
Быстро и достаточно полно всасывается после приема внутрь.
Связывание с белками — 95%. T
max
— 2,5 ч (от 1 до 6 ч). Равновесная концентрация в крови достигается через 8–10 дней и составляет в среднем 319 нг/мл. Быстро распределяется в организме, проходит через ГЭБ. Практически полностью метаболизируется в печени, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся почками (примерно 50%) и с фекалиями (примерно 35%). T
1/2 вариабелен, после приема однократной дозы 75 мг — 8 ч (4–12 ч); после достижения равновесной концентрации при приеме 100 мг 2 раза в сутки — 12 ч (4–66 ч).
Показания к применению

Шизофрения (в т.ч. при резистентности к терапии другими нейролептиками или их непереносимости).

Маниакальные состояния.

160

Маниакально-депрессивный психоз.

Психомоторное возбуждение при психопатиях.

Эмоциональные и поведенческие расстройства (в т.ч. у детей).

Тяжелые расстройства сна.
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, сонливость, головная боль, повышение температуры тела центрального генеза, обморочные состояния, ажитация, акатизия, спутанность сознания, нарушение аккомодации; редко — экстрапирамидные расстройства (акинезия или гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, нарушение сна, депрессия, злокачественный нейролептический синдром
(судороги, затрудненное дыхание или тахипноэ, тахикардия или аритмия, повышение температуры тела центрального генеза, нестабильное АД, повышенное потоотделение, непроизвольное мочеиспускание, выраженная ригидность мышц, бледность кожных покровов, чрезмерная утомляемость или слабость), эпилептические припадки, поздняя дискинезия.
Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, снижение потенции.
Со стороны органов ЖКТ: гиперсаливация, тошнота, рвота, изжога, сухость слизистой оболочки полости рта.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия); гранулоцитопения, вплоть до агранулоцитоза (первыми признаками агранулоцитоза могут быть симптомы, напоминающие грипп: озноб, лихорадка, боль в горле, воспаление десен и слизистой оболочки полости рта; вялозаживающие раны, фурункулез, обострение хронических или латентных очагов инфекции — тонзиллит, периостит, пиодермия), лейкопения, тромбоцитопения; реже — повышение АД, тахикардия, уплощение зубца Т на ЭКГ.
Прочие: повышенное потоотделение, миастения, повышение массы тела.

161
Селективно блокирует (характеризуется высокой аффинностью) 5-
HT
2
-серотонинергические,
D
2
-дофаминергические,
α
1
- адренергические, в меньшей степени α
2
-адренергические и гистаминовые H
1
-рецепторы в ЦНС. Обладает слабо выраженной аффинностью к 5-НТ
1А
-, 5-НТ
1С
-, 5-НТ
1D
-серотонинергическим, D
1
- дофаминергическим рецепторам и галоперидолчувствительным участкам связывания сигма, незначительной аффинностью к 5-НТ
1В
- и 5-НТ
3
-рецепторам. Не обладает способностью взаимодействовать с м-холинергическими и β
1
-, β
2
-адренергическими рецепторами.
Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Антипсихотический эффект обусловлен блокадой D
2
-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем. Седативное действие является следствием блокады адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, противорвотное
— блокады
D
2
-дофаминергических рецепторов триггерной зоны рвотного центра, гипотермическое — блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Подавляет бред, галлюцинации, уменьшает чувство страха, ослабляет агрессивность.
В меньшей степени, чем классические нейролептики, угнетает двигательную активность, индуцирует каталепсию и реже вызывает появление экстрапирамидных симптомов.
Может вызывать гиперпролактинемию, гиперсекрецию АДГ. Изменяет структуру сна, усиливает глубокий медленноволновой сон (антисеротониновое действие). Блокируя α-адренорецепторы, вызывает дозозависимую гипотензию и рефлекторную тахикардию. Обладает потенциальным проаритмогенным эффектом, т.к. удлиняет интервал QT. Имеются данные о снижении или подавлении рисперидоном секреции слюны, что способствует развитию кариеса, болезней пародонта и кандидоза полости рта; однако у некоторых пациентов отмечалась гиперсаливация.
После приема внутрь быстро и полностью всасывается, скорость и полнота абсорбции не зависят от приема пищи. Относительная биодоступность при приеме таблеток по сравнению с раствором —
94%, абсолютная биодоступность при приеме внутрь — 70%. C
max достигается через 1–2 ч. Быстро и хорошо распределяется в организме. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. Экстенсивно метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 цитохрома
Р450.
Основной путь биотрансформации
— гидроксилирование с образованием основного активного метаболита