Файл: Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей.pdf

69

β
1
β
2
-адреноблокаторы: Пропранолол

β
1
-адреноблокаторы: Атенолол, Метопролол, Бисопролол

α+β-адреноблокаторы: Лабетолол, карведилол

Симпатолитики: Резерпин
Механизм действия адреноблокаторов
Блокирование соответствующих
α
1
α
2
β
1
β
2
-адренорецепторов.
Фармакологические эффекты

Гипотензивный;

Расширение периферических сосудов;

Уменьшение сердечного выброса;

Антиангинальный;

Антиаритмический;

Снижение тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и простатической части уретры;

Угнетающее влияние ЦНС;

Антипсихотическое действие.
Характеристика отдельных препаратов
ПРАЗОЗИН
Селективно блокирует постсинаптические α
1
-адренорецепторы.
Быстро абсорбируется в ЖКТ, скорость всасывания не зависит от приема пищи. Биодоступность — 50–85%. В крови связывается с белками на 97%. В результате деградации в печени образуется 4 метаболита, на которые приходится до 25% фармакологической активности. T
1/2
— 2–4 ч, при почечной недостаточности и у пожилых лиц он увеличивается. Экскретируется, в основном, желчью.
Оказывает выраженное гипотензивное действие без значительного повышения ЧСС. Снижает ОПСС, расширяет емкостные и резистивные сосуды. Значительно снижает давление в легочных венах и правом предсердии, умеренно — легочное сосудистое сопротивление. Прием первой дозы часто вызывает резкое падение
АД (особенно в ортостазе и на фоне приема диуретиков). После отмены и последующего назначения в течение недели подобного эффекта от приема первой дозы не наблюдается. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, увеличивает ударный объем при

70 физической нагрузке. Оказывает минимальное влияние на задержку жидкости в организме, не приводит к увеличению массы тела, не изменяет скорость фильтрации и почечный кровоток, снижает сопротивление почечных сосудов. Пик гипотензивного эффекта после разовой дозы отмечается через 1–4 ч, длительность — до 10 час. Может развиваться как ранняя (на 4–5 день), так и поздняя (к 12 мес.) толерантность, что требует увеличения дозы. Благоприятно влияет на липидный спектр: снижается уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП; не изменяет толерантность к углеводам или на метаболизм мочевой кислоты.
Показания к применению

Артериальная гипертензия.

Сердечная недостаточность начальных стадий.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Побочные эффекты
Феномен первой дозы (резкая гипотензия в ортостатическом положении, обморок, головная боль, слабость, сердцебиение), расстройства сна, слабость, утомляемость, депрессия, нервозность, тошнота, сухость во рту, диарея, учащенное мочеиспускание, отеки нижних конечностей, сыпь.
ПРОПРАНОЛОЛ
Блокирует
β
1
и
β
2
-адренорецепторы, оказывает мембраностабилизирующее действие.
Угнетает автоматизм синоатриального узла, подавляет возникновение эктопических очагов в предсердиях, AV-соединении, желудочках (в меньшей степени). Уменьшает скорость проведения возбуждения в AV-соединении, преимущественно в антероградном направлении. Урежает ЧСС, уменьшает силу сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде. Понижает сердечный выброс, секрецию ренина, АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Подавляет реакцию барорецепторов дуги аорты на понижение АД.
Увеличивает тонус бронхов и сократимость матки (уменьшает кровотечение при родах и в послеоперационном периоде), усиливает секреторную и моторную активность ЖКТ. Тормозит агрегацию тромбоцитов и активирует фибринолиз. Угнетает липолиз в жировой ткани, препятствуя повышению уровня свободных жирных кислот
(при этом концентрация триглицеридов в плазме и коэффициент

71 атерогенности увеличиваются). Подавляет гликогенолиз, секрецию глюкагона и инсулина, превращение тироксина в трийодтиронин.
Понижает внутриглазное давление, уменьшает секрецию водянистой влаги.
Показания к применению

Артериальная гипертензия.

Стенокардия.

Синусовая тахикардия (в т.ч.при гипертиреозе).

Портальная гипертензия.

Эссенциальный тремор.

Панические атаки.

Агрессивное поведение.

Мигрень (профилактика).

Вспомогательное лечение при феохромоцитоме (только в сочетании с α-адреноблокаторами).

Тиреотоксикоз (в т.ч. предоперационная подготовка).

Тиреотоксический криз.

Менопаузные вазомоторные симптомы.

Абстинентный синдром.

Лечение акатизии, вызванной нейролептиками.
Побочные эффекты
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): брадикардия, сердечная недостаточность,
AV-блокада, гипотензия, нарушение периферического кровообращения, тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, агранулоцитоз.
Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, ночные кошмары, уменьшение скорости психических и двигательных реакций, эмоциональная лабильность, депрессия, возбуждение, галлюцинации, дезориентация во времени и пространстве, кратковременная амнезия, нарушение чувствительности, парестезии; сухость глаз, расстройства зрения, кератоконъюнктивит.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея или запор, тромбоз мезентериальной артерии, ишемический колит.
Со стороны респираторной системы: фарингит, боль в грудной клетке, кашель, одышка, бронхо- и ларингоспазм, респираторный дистресс-синдром.

72
Со стороны кожных покровов: алопеция, сыпь, кожный зуд, обострение псориаза.
Прочие: синдром отмены, ослабление либидо, импотенция, болезнь Пейрони, артралгия, аллергические реакции, волчаночный синдром, гипогликемия, лихорадка.
АТЕНОЛОЛ
Селективно блокирует
β
1
-адренорецепторы, не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Тормозит центральную симпатическую импульсацию, ослабляет чувствительность периферических тканей к катехоламинам, ингибирует секрецию ренина. Урежает ЧСС в покое и при физической нагрузке. Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 ч, достигает максимума спустя 2–4 ч продолжается до 24 ч. Уменьшает сердечный выброс, сАД и дАД, редуцирует ортостатическую тахикардию. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, однако за счет увеличения натяжения мышечных волокон желудочков и конечного диастолического давления в левом желудочке может повышать кислородный запрос, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Подавляет автоматизм синусного узла, удлиняет рефрактерный период, замедляет проведение по AV-узлу.
После приема внутрь всасывается около 50%, у пожилых людей — несколько больше. C
max достигается через 2–4 ч, связывание с белками плазмы — 6–16%. Плохо проникает через ГЭБ, проходит через плацентарный барьер и в грудное молоко. Практически не метаболизируется в печени, выводится почками путем клубочковой фильтрации (85%). T
1/2
— 6–7 ч, увеличивается у пациентов пожилого возраста.
Показания к применению

Артериальная гипертензия.

Стенокардия.

Острый инфаркт миокарда (при стабильных показателях гемодинамики).

Тахикардия: синусовая, предсердная, желудочковая, пароксизмальная и др.

Экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий.

Гиперкинетический кардиальный синдром.

73

Пролапс митрального клапана.

Комплексная терапия гипертрофической кардиомиопатии, феохромоцитомы, тиреотоксикоза, эссенциального тремора.

Мигрень (профилактика).
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, ночные кошмары, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, ослабление реакционной способности, парестезия, судороги; нарушение зрения, уменьшение секреции слюны и слезной жидкости, конъюнктивит.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение, гемостаз): брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда,
AV-блокада, аритмии, ослабление сократимости миокарда, сердечная недостаточность, гипотензия, синкопе, феномен Рейно, васкулит, боль в груди, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Со стороны органов ЖКТ: сухость в полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, нарушения функции печени.
Со стороны респираторной системы: одышка, ларинго- и бронхоспазм.
Аллергические реакции: зуд, сыпь, эритема, крапивница, псориазоподобные и дистрофические изменения кожи.
Прочие:
обратимая алопеция, гипергидроз, похолодание конечностей, миастения, ослабление либидо, импотенция, болезнь
Пейрони, изменение активности ферментов, уровня билирубина, синдром отмены, гипотиреоидное состояние, гипогликемия.

74
ГЛАВА III
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Средства, влияющие на центральную нервную систему, используют как в лечебных целях, так и для поддержания жизненного тонуса или создания субъективного ощущения внутреннего комфорта.
Однако неумеренное или длительное употребление веществ, влияющих на функции центральной нервной системы, приводит к развитию пристрастия, психической и физической зависимости человека от таких средств.
Действие лекарственных средств на ЦНС
К средствам, влияющим на ЦНС, относятся лекарственные средства, которые влияют на психическое состояние и эмоции, уменьшающие восприятие болевых ощущений, способствующие развитию сна, вызывающие наркоз.
Средства, влияющие на ЦНС в зависимости от направленности действия на процессы межнейронной передачи и возникших при этом эффектов, подразделяются на вещества
угнетающего и
стимулирующего типов.
К веществам угнетающего типа (общего) действия относятся: средства для наркоза, спирт этиловый, снотворные средства и
(избирательного действия) анальгетики, противоэпилептические и антипсихотические средства, анксиолитики, седативные средства.
Стимулирующего типа действия относятся – аналептики (общего действия), психостимуляторы (избирательного действия).
Избирательное и общее действие на ЦНС
Эффект препарата считается избирательным, если он направлен на определенный молекулярный механизм клетки-мишени, которая имеет рецепторы к данному веществу. Эффект рассматривается как общий, если препарат действует на многие клетки-мишени и различные молекулярные механизмы. Такое разграничение весьма условно и часто отражает зависимость эффекта от дозы: в низкой

75 концентрации препарат может действовать высокоизбирательно, но при повышении дозы эффект его становится общим.
Препарат избирательного действия может вызывать общие эффекты, если доза или способ введения способствуют его накоплению в тканях.
Препараты общего действия подразделяют по характеру влияния на ЦНС — угнетающему или стимулирующему.
Препараты, действующие на ЦНС избирательно, классифицируют по точке их приложения или терапевтическому эффекту.
Препараты общего угнетающего действия
К ним относятся ингаляционные анестетики, спирты и некоторые снотворные средства. Эти препараты оказывают тормозное действие на всех уровнях ЦНС — уменьшая количество медиатора, выделяемое в ответ на нервный импульс, либо снижая возбудимость постсинаптических мембран. В концентрации, недостаточной для анестезирующего эффекта, эти вещества (например, этанол) могут избирательно действовать на отдельные группы нейронов, что объясняет их различия во влиянии на поведение и в способности вызывать зависимость.
Препараты общего действия вмешиваются в энергетический метаболизм нейрона, влияют на общие свойства его мембраны или трансмембранное распределение ионов. Общее действие оказывают также препараты, действующие на системы внутриклеточного транспорта (например, колхицин). На зависимость этого действия от дозы и длительности применения препарата влияют такие характеристики нейронов, как, например, частота импульсации, зависимость электрической активности от возбуждающих входов или собственной авторитмии, ионные токи в покое, длина аксона.
Препараты общего стимулирующего действия
К ним относятся вещества, оказывающие сильное возбуждающее действие на ЦНС, а также метилксантины, стимулирующий эффект которых значительно слабее. Стимулирующий эффект достигается одним из двух способов: 1) блокадой тормозных процессов, 2) прямым возбуждением нейронов — за счет увеличения количества выделяемого медиатора, удлинения периода его действия, повышения лабильности синапса.

76
Препараты избирательного действия
Эффект таких препаратов может быть как угнетающим, так и стимулирующим. Оба эффекта могут проявляться одновременно — но в разных структурах ЦНС. В терапевтических дозах некоторые средства этой группы не влияют на уровень возбуждения ЦНС. К таким препаратам относятся противосудорожные, антипаркинсонические средства, наркотические и ненаркотические анальгетики, анорексанты, противорвотные средства, НПВС, некоторые психостимуляторы, антидепрессанты, нормотимики, нейролептики, транквилизаторы и снотворные.
Даже если избирательность препарата достаточно высока, действие его может затрагивать несколько функций ЦНС. Эффекты препарата, не относящиеся к терапевтическим, рассматривают как нежелательные побочные.
Избирательное действие препаратов может быть пресинаптическим и постсинаптическим. Пресинаптическое действие захватывает процессы, протекающие в нейроне и его окончании, то есть синтез медиатора (включая доставку необходимых субстратов), его накопление, высвобождение, обратный захват и разрушение.
Количество медиатора в пресинаптическом окончании может быть уменьшено за счет подавления его синтеза и накопления.
Медиаторный залп (количество медиатора, высвобождающееся в ответ на один потенциал действия) обычно постоянен, но может быть повышен за счет уменьшения его обратного захвата или ингибирования разрушающих ферментов. Медиатор, выделенный в синаптическую щель, может действовать на пресинаптические рецепторы (ауторецепторы). Это, в свою очередь, может снижать высвобождение медиатора, обеспечивая регуляцию количества медиатора в синаптической щели по механизму обратной связи.
Постсинаптическое действие распространяется на те процессы, которые разворачиваются после выделения медиатора: взаимодействие медиатора с рецептором, генерацию постсинаптического потенциала или активацию систем вторых посредников. Для прямого вмешательства в постсинаптические процессы препарат должен обладать достаточной устойчивостью и высоким сродством к постсинаптическим рецепторам.
Пресинаптическое и постсинаптическое действие лекарственных средств есть не что иное, как избирательное влияние на химически однородную группу нейронов.

77