Файл: Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей.pdf

49 нарушение зрения, тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, судороги, дизартрия.
Со стороныССС: аритмия, бради- или тахикардия, AV-блокада, блокада, узловой ритм, неспецифические изменения на ЭКГ, остановка сердца.
Со стороны дыхательной системы: одышка, угнетение дыхания, вплоть до остановки, бронхоспазм.
Аллергические реакции: гиперемия лица, сыпь, зуд, анафилаксия.
Прочие:
учащение мочеиспускания, арталгия, обильное потоотделение.
РЕАКТИВАТОРЫ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
- специфические противоядия антихолинэстеразных веществ группы фосфорорганических соединений
К числуреактиваторов холинэстеразыотносятся Дипироксим и
Изонитрозин
Основное свойство реактиваторов холинэстеразы— их способность избирательно восстанавливать активность ацетилхолинэстеразы в условиях ингибирования этого фермента антихолинэстеразными веществами из числа фосфорорганических соединений (ФОС).
Дипироксим - четвертичное аммониевое соединение, не проникает через ГЭБ и поэтому не устраняет нарушения функций
ЦНС, возникающие при интоксикации ФОС.
Изонитрозин является третичным амином, хорошо проникает через ГЭБ, в связи с чем ослабевает или полностью устраняет проявления отравления, связанные с ингибированием ацетилхолинэстеразы под влиянием ФОС как в периферических, так и в центральных холинергических синапсах.
Применяют реактиваторы холинэстеразыкак антидоты при острых отравлениях антихолинэстеразными веществами из группы ФОС, используемыми в качестве лекарственных средств (фосфакол, армин и др.), инсектицидов (хлорофос, тиофос и др.) и отравляющих веществ нервно-паралитического действия (табун, зарин и др.); назначают, как правило, в комбинации с атропином или другими холиноблокирующими средствами.

50
ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Классификация

М-холиноблокаторы: Атропина сульфат, Платифиллина гидротартрат,
Ипратропия бромид,
Тиотропия бромид,
Пирензепин.

Н-холиноблокаторы:
Ганглиоблокаторы Курареподобные средства
Гексаметония бензосульфонат Суксаметония йодид
Трепирия йодид Тубокурарина гидрохлорид
Пипекурония бромид
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Классификация

Неселективные
М-холиноблокаторы: атропина сульфат, платифиллина гидротартрат.

Селективные М-холиноблокаторы: ипратропия бромид, тиотропия бромид, пирензепин.
Механизм действия
Образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М- холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы (ацетилхолина), и при этом начинают преобладать симпатические влияния.
Фармакологические эффекты
1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается

51 на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать.
2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных.
Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела
(гипертермия).
3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления
(прекращения) вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации.
4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов
(спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах.
5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через ГЭБ. Атропин возбуждает ЦНС и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз
(спутанность сознания, бред, галлюцинации).
Скополамин, напротив, угнетает ЦНС, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия).
Характеристика отдельных препаратов
АТРОПИНА СУЛЬФАТ
Блокирует периферические и центральные м-холинорецепторы.
Снижает тонус гладкомышечных органов (бронхи, органы брюшной полости, матка, мочевыводящие пути), уменьшает секрецию слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желез, поджелудочной железы, увеличивает ЧСС, расслабляет волокна круговой мышцы радужной оболочки, расширяет зрачок и повышает внутриглазное давление, вызывает паралич аккомодации. В ЦНС

52 препятствует холинергическим межнейронным контактам, уменьшает дрожание и мышечное напряжение у больных паркинсонизмом, возбуждает дыхательный центр.
Показания к применению
В офтальмологии: Для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации (определение истинной рефракции глаза, исследование глазного дна), создания функционального покоя при воспалительных заболеваниях и травмах глаза (ирит, иридоциклит, хориоидит, кератит, тромбоэмболия и спазм центральной артерии сетчатки);
Побочные эффекты
Расширение зрачка, парез аккомодации, редко - тахикардия, затруднение мочеиспускания, атония кишечника, головокружение, головная боль.
ПЛАТИФИЛЛИНА ГИДРОТАРТРАТ
Алкалоид крестовника (ромболистного или широколистного).
Блокирует м-холинорецепторы и оказывает прямое релаксирующее влияние на гладкие мышцы. Расширяет сосуды, понижает тонус гладкой мускулатуры желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, вызывает мидриаз.
Быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ. Легко проходит через гистогематические барьеры, клеточные и синаптические мембраны. При введении больших доз накапливается в тканях ЦНС в значимых концентрациях. Экскретируется мочевыделительной и пищеварительной системами. При правильном назначении (дозы, интервалы между приемами) не кумулирует.
Показания к применению

Спазм гладкой мускулатуры внутренних органов.
Побочные эффекты
Сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, сердцебиение, снижение АД, одышка, атония кишечника, задержка мочи, возбуждение, судороги.
ИПРАТРОПИЯ БРОМИД
Блокирует М
3
-холинорецепторы гладкой мускулатуры бронхов.
Мало растворим в жирах и плохо диффундирует через биологические мембраны. Имеет низкую биодоступность — для развития тахикардии (системный эффект) необходимо вдыхание около 500 доз; лишь 10% достигает мелких бронхиол и альвеол, а

53 остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается. В ЖКТ практически не абсорбируется и экскретируется с фекалиями.
Всосавшаяся часть (небольшая) метаболизируется в восемь неактивных или слабоактивных антихолинергических метаболитов
(выводятся с мочой). Бронходилатирующий эффект развивается через
5–10 мин после ингаляции и продолжается в течение 5–6 ч.
Расширяет преимущественно крупные и средние бронхи, снижает секрецию бронхиальной слизи.
Показания к применению

Хроническая обструктивная болезнь легких (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких).

Бронхиальная астма (легкой и средней степени тяжести), особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Гиперсекреция бронхиальных желез, бронхоспазм на фоне простудных заболеваний, при хирургических операциях.

Пробы на обратимость бронхообструкции.

Для подготовки дыхательных путей перед введением в аэрозолях антибиотиков, муколитических
ЛС, глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты.
Побочные эффекты
Наиболее частые нежелательные эффекты: головная боль, тошнота, сухость во рту.
Эффекты, связанные с антихолинергическим действием:
тахикардия, сердцебиение, нарушение аккомодации, уменьшение секреции потовых желез, нарушение моторики ЖКТ, задержка мочи
(у пациентов с обструктивным поражением мочевыводящих путей повышается риск развития задержки мочи).
Со стороны респираторной системы: иногда — кашель, реже — парадоксальный бронхоспазм.
Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, отек ротоглотки, анафилаксия.
Имеются отдельные сообщения о возникновении осложнений со стороны глаз (расширение зрачка, повышение внутриглазного давления, закрытоугольная глаукома, боль в глазу) при попадании аэрозоля ипратропия бромида (или комбинированного с бета
2
- агонистами аэрозоля ипратропия бромида) в глаза.

54
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Механизм их действия связан с блокадой Н-холинорецепторов ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Снижается или прекращается проведение импульсов к органам по симпатическим и парасимпатическим нервам (фармакологическая денервация органов), уменьшается симпатическое и парасимпатическое влияние на органы, ткани. Тонус сосудов (артериол и венул) в основном определяется симпатической нервной системой и эндогеннымадреналином, продуцируемым хромаффинными клетками надпочечника. Блокада симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников снижает количество норадреналина (в синапсах) и адреналина(в крови), сосуды расширяются (и артериолы, и венулы) - артериальное давление падает.
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
Гексаметония бензосульфонат
Трепирия йодид (Гигроний)
Расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение и микроциркуляцию в конечностях
(показаны при спазме периферических сосудов).
Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой.
Блокада интрамуральных парасимпатических ганглиев тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (ЖКТ, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитическийэффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, ЖКТ), учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации.

55
Рис. Механизм действия ганглиоблокаторов
На сегодняшний день данная группа не используется из-за
тяжелых осложнений:
1) ортостатическое коллаптоидное состояние (резкое падение АД при переходе человека из горизонтального положения в вертикальное).
Депонирование крови в сосудах конечностей и органов снижает системное артериальное давление в сосудах мозга. При изменении положения тела в силу тяжести кровь перераспределяется - идет в нижележащие области тела, происходит обескровливание мозга, больной теряет сознание. Для профилактики рекомендуется 1,5-2 ч после введения препарата находиться в горизонтальном положении
(лежать);

56 2) атония кишечника(вплоть до непроходимости) и мочевого пузыря.
За счет блокады парасимпатических ганглиев, выраженногоспазмолитическогоэффекта нарушается моторная и секреторная функции ЖКТ, и развиваются запоры. Снижение сократительной способности мочевого пузыря может привести к задержке мочи.
3) светобоязнь (расширение зрачков), нарушение зрения (паралич аккомодации), сухость полости рта, тахикардия.
КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА
(ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ)
Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры.
Кураре, специально обработанный сок южноамериканского растения, с давних пор использовался индейцами как стрельный яд, обездвиживающий животных. В середине прошлого столетия установили, что расслабление скелетной мускулатуры, вызванное кураре, реализуется за счет прекращения передачи возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
Основное действующее вещество кураре – алкалоид d-
тубокурарин. В настоящее время известно и много других курареподобных препаратов. Механизм действия этих средств заключается в образовании комплекса с Н-холинорецепторным участком мембраны мышечного волокна (постсинаптическая мембрана).
В зависимости от функциональных свойств образовавшегося комплекса миорелаксанты делятся на группы:
1) средства антидеполяризующего (недеполяризующего) действия
– тубокурарина гидрохлорид, пипекурония бромид;
2) средства деполяризующего действия – суксаметония йодид.

57
Рис. Механизмы действия курареподобных средств
а - антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно- мышечная передача блокируется;
б - деполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется.
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ (НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ)
СРЕДСТВА
Тубокурарина гидрохлорид
Пипекурония бромид
Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с
Н- холинорецептором, прикрывают его от воздействия синаптического

58 ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют антидеполяризующими). Эти соединения конкурируют
(конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за
Н- холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая деполяризацию.
Антидеполяризующие препараты могут вызывать снижение АД, блокируя Н-холинорецепторы ганглиев. Миорелаксантный эффект их усиливается некоторыми наркозными средствами
(эфир,фторотан).
Антагонистами антидеполяризующих
(конкурентных) миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства (неостигмин и др.), которые, ингибируя синаптическую холинэстеразу (фермент, разрушающий ацетилхолин), способствуют накоплению ацетилхолина.
Антидеполяризующие миорелаксанты применяются при больших оперативных вмешательствах для длительного расслабления мускулатуры.
Кроме того, их используют для купирования судорог у больных тяжелой формой столбняка.
Естественно, антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.
Характеристика отдельных препаратов
ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД
Конкурирует с ацетилхолином за Н-холинорецепторы концевых пластинок, вызывая блокаду нервно-мышечной передачи. В средних терапевтических дозах не влияет на гемодинамику; в больших дозах обладает слабой ганглиоблокирующей активностью.
Показания к применению
Релаксация скелетной мускулатуры и облегчение эндотрахеальной интубации при хирургических вмешательствах и диагностических процедурах в условиях ИВЛ.

59
Побочные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: гипестезия, угнетениеЦНС.
Со
стороны
сердечно-сосудистой
системы
и
крови
(кроветворение,
гемостаз):
брадикардия, снижение
АД, цереброваскулярные нарушения, ишемия миокарда, тромбоз, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия.
Со стороны респираторной системы: одышка, угнетение дыхания, ателектаз, апноэ (в период последействия).
Со стороны обмена веществ: увеличение уровня креатинина, гипогликемия, гиперкалиемия.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактические реакции.
Прочие: мышечная атрофия, анурия.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
СУКСАМЕТОНИЯ ЙОДИД
Деполяризующий миорелаксант короткого действия.
Нарушает проведение нервно-мышечного возбуждения и вызывает расслабление скелетных мышц. Конкурирует с ацетилхолином за Н- холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки вследствие высокого аффинитета к холинергическим рецепторам и устойчивости к ацетилхолинэстеразе. В начале развитие деполяризации проявляется фасцикуляциями
(генерализованное дезорганизованное сокращение миофибрилл) вследствие кратковременного облегчения нервно-мышечной передачи, затем деполяризованные мембраны перестают реагировать на дополнительные импульсы и наступает миопаралитический эффект (возникает спастический паралич).
Показания к применению
Вмешательства, требующие миорелаксации
(обычно кратковременной):

отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия);

полная миорелаксация (эндоскопия, электроэнцефалография, вправление вывихов, репозиция костных отломков при переломах, гинекологические, торакальные, абдоминальные операции);