ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 01.03.2019
Просмотров: 6340
Скачиваний: 2
271
Лекция 26
Гепатотропные вирусы
Вирусные гепатиты — группа заболеваний с обязательным
поражением гепатоцитов, определяющим всю или почти всю клиническую
картину. Впервые инфекционный гепатит был выделен в самостоятельную
нозологическую единицу в 1888 г. выдающимся русским врачом С.П.
Боткиным.
Вирусный гепатит А
Вирусный гепатит А — инфекционная болезнь человека,
характеризующаяся
преимущественным
поражением
печени
и
проявляющаяся клинически интоксикацией и желтухой. Вирус гепатита А
был обнаружен в 1973 г. С Фейнстоном и соавторами с помощью ИЭМ и
путем заражения обезьян-шимпанзе и мармозет. Открытие Фейнстона
было подтверждено в опытах на добровольцах.
Вирус гепатита А отнесен к роду Hepatavirus, семейству
Picornaviridae. Вирион представляет собой «голый» безоболочечный
икосаэдральный нуклеокапсид, диаметр — 27
−30 нм. Геном —
однонитевая позитивная РНК. Капсид имеет 32 капсомера, он образован
тремя полипептидами (VP1
−VP3). Капсидные белки объединяются в
понятие «антиген вируса гепатита A». В состав вируса входит и четвертый
структурный белок — VP4, который тесно связан с РНК. В антигенном
отношении вирус гепатита A (HAV — hepatitis A virus) является
однородным.
HAV хорошо размножается в организме шимпанзе, павианов,
гамадрилов и игрунковых обезьян мармозет. HAV не вызывает
деструкцию зараженных культур клеток, не дает выраженного ЦПД, что
затрудняет его обнаружение. Поэтому культуры клеток используют для
накопления вируса как диагностикума, а в лабораторной диагностике
заболевания вирусологический метод не используют.
Резистентность. Вирус относительно устойчив к высокой
температуре, выдерживает прогревание при 60ºС в течение 12 часов,
инактивируется при 100ºС за 5 минут. Устойчив к кислотам,
жирорастворителям (отсутствуют липиды), дезинфицирующим средствам,
хорошо переносит низкую температуру. Все это способствует длительному
сохранению его во внешней среде. При комнатной температуре он
выживает несколько недель. Высокорезистентен к хлору, благодаря чему
способен проникать в водопроводную воду. Ультрафиолетовое облучение
инактивирует вирус в течение 1 минуты.
Эпидемиология.
Вирус
гепатита
А
имеет
глобальное
распространение: с ним контактирует 70
−90% населения планеты.
272
Характерен пик заболеваемости с августа по ноябрь. Источником
инфекции является только инфицированный человек. Вирус выделяется в
большом количестве с испражнениями за 12
−14 дней до появления
клинических симптомов и желтухи и продолжается в течение 3-х недель
желтушного периода. Механизм заражения — фекально-оральный,
главными путями являются водный, а также бытовой и пищевой. Болеют
преимущественно дети в возрасте до 14 лет. В этом возрасте инфекция
чаще всего протекает бессимптомно или в легкой клинической форме.
Патогенез, клиника. Инкубационный период варьирует от 15 до 50 дней,
но в среднем составляет 28
−30 дней. В организме вирус гепатита А
размножается в регионарных лимфатических узлах, проникает в кровь, а
затем в клетки печени и вызывает острый диффузный гепатит, который
сопровождается поражением гепатоцитов и ретикуло-эндотелиальных
элементов печени. После репликации в печени вирус поступает вновь в
кишечный тракт и выделяется с фекалиями.
Наиболее типичной картиной гепатита А является острая желтушная
циклическая
форма:
инкубационный
период,
продромальный
(преджелтушный), желтушный период и реконвалесценция. Однако в
очагах инфекции выявляется большое количество больных с
безжелтушными и бессимптомными формами инфекции, число которых
значительно преобладает над желтушными («феномен айсберга»).
Постинфекционный иммунитет прочный и длительный, обусловлен
вируснейтрализующими антителами и клетками иммунной памяти, причем
развивается он независимо от того, в какой форме перенесена инфекция.
Методы вирусологической диагностики.
Материал для исследования: кровь, фекалии. Фекалии для определения
антигена вируса получают как можно раньше от начала острого периода,
так как фаза диагностически значимого выделения возбудителя с
фекалиями совпадает с окончанием инкубационного периода и
прекращается с нарастанием клинических симптомов.
Лабораторная диагностика
Для диагностики гепатита А надежным и специфическим является
метод иммунной электронной микроскопии, однако он очень трудоемкий,
требует наличия электронного микроскопа, поэтому доступен в основном
для исследовательских лабораторий.
Для обнаружения геномов вируса гепатита А предложен метод ДНК-
зонда: используют в качестве зонда ДНК, комплементарную вРНК.
Пока наиболее приемлемыми являются методы ИФА или РИА для
определения
антител,
особенно
в
модификации
«захвата
иммуноглобулинов класса М». Антитела класса IgM появляются уже в
инкубационном периоде
при первичном
иммунном
ответе
и
свидетельствуют об активной стадии инфекции, выявляются у 100%
273
больных, сохраняются в течение 6
−12 месяцев после перенесенного
заболевания. Антитела к ВГА класса G (а-ВГА(G)) сохраняются
пожизненно, обеспечивая приобретенный иммунитет. Их выявление
указывает на перенесенную в прошлом инфекцию.
Лечение.
Специфическое
лечение
отсутствует.
Применяют
препараты,
обладающие
дезинтоксикационными
свойствами
и
способствующие улучшению функции печени, а также диетотерапию.
Вирусный гепатит Е
Возбудитель — вирус гепатита Е (HEV) — безоболочечный, с
кубическим типом симметрии, имеет сферическую форму с шипами и
вдавлениями на поверхности. На сегодняшний день — это
неклассифицированный вирус. Диаметр вириона 32
−34 нм, геном
представлен однонитевой нефрагментироваиной позитивной РНК. Из
экспериментальных животных к HEV восприимчивы приматы, удается
воспроизвести гепатит Е у домашних свиней и у крыс.
Эпидемиология.
Источником
инфекции
является
только
инфицированный человек. Возбудитель выделяется с испражнениями.
Механизм заражения — фекально-оральный. Основной путь передачи —
водный, чаще болеют взрослые от 15 до 40 лет. Гепатит Е эндемичен для
территорий с очень плохим водоснабжением населения.
Патогенез и клиника
У 95% больных гепатит Е протекает в легкой или средней тяжести
форме. Возможность хронического течения вирусного гепатита Е не
показана. Инкубационный период составляет в среднем около 30 дней, хотя
может варьировать от 14 до 50 дней. Клинические проявления заболевания,
в первую очередь — желтуха, отмечаются у 80% инфицированных, но и
безжелтушные формы не редкость. Болезнь начинается постепенно,
преджелтушный период продолжается около 4-х дней, желтушность кожи
держится в течение 1
−3 недель. Обычно гепатит Е протекает
доброкачественно и заканчивается самоизлечением. Персистенции вируса и
хронизации процесса как и при гепатите А не бывает.
Тяжелая форма болезни наблюдается чаще всего у беременных,
именно у них могут развиваться фульминантные формы. Частота
летальных исходов гепатита Е на поздних сроках беременности может
достигать 25%. Особенно опасен он в последние сроки беременности,
вызывая тяжелые кровотечения в родах.
Лабораторная диагностика.
Материал для исследования: кровь. Первый забор крови для
серологических исследований проводят с появлением у больного желтухи,
повторный — не ранее, чем через 14 дней после первого.
274
В настоящее время предложена тест-система для обнаружения
антител класса IgM к антигенам HEV.
В парных сыворотках крови методом ИФА выявляются
специфические иммуноглобулины класса G.
Как и при гепатите А, в раннюю фазу болезни в крови примерно 75%
больных можно выявить РНК HEV при помощи ПЦР.
Вирусный гепатит В
Гепатит В — это форма гепатита наиболее опасная по своим
последствиям среди всех известных форм вирусных гепатитов.
Его возбудителем является вирус гепатита В (HBV). Впервые антиген
вируса гепатита В был обнаружен Б. Блюмбергом в 1964 г. в сыворотке крови
австралийского аборигена, а сам возбудитель был обнаружен в 1970г Д.
Дейном с соавторами и получил название частиц Дейна.
Вирус гепатита В принадлежит к семейству Hepadnoviridae —
гепатотропных ДНК-содержащих вирусов,
имеет сферическую форму и
диаметр 40
−45 нм.
Под электронным микроскопом в вирионах отчетливо видны сердцевина
(кор) — нуклеокапсид вируса и наружная липопротеиновая оболочка —
суперкапсид, в составе которого различают 3 белка: главный (основной) S-
белок (92%), большой (длинный) L-белок (1%) и средний М-белок (4%).
В составе вириона есть три основных антигена. Для них в 1974 г.
были введены следующие обозначения:
• HBsAg — поверхностный (superficial) антиген.
• HBcAg — сердцевинный антиген (соr-антиген).
• HBeAg — антиген присутствует в составе вириона и циркулирует в
крови в свободном виде или в виде комплекса с антителом анти-HBe.
Он выделяется в кровь из гепатоцитов при активной репликации HBV.
Поверхностный антиген — HBsAg — существует в виде трех
морфологически различных вариантов: представляет суперкапсид цельного
вириона; в большом количестве в плазме крови встречается в виде частиц
диаметром 20 нм, имеющих сферическую форму; там же в виде нитей
длиной 230 нм. Химически они идентичны.
Геном представлен двунитевой кольцевидной ДНК, однако ее
«плюс-нить» на 20
−50% короче «минус» - нити. В ходе проникновения в
клетку происходит удлинение (достраивание) короткой («плюс») цепи
ДНК. В сердцевине вириона находится кроме геномной ДНК вирусная
ДНК-зависимая ДНК-полимераза.
«Минус»-нить ДНК HBV содержит всего четыре гена (S, С, Р и X),
но они организованы очень компактно.
275
Белки,
кодируемые S-геном (HBsAg), обладают
высокой
иммуногенностью, поэтому антитела против этих антигенов играют
важную роль в формировании иммунитета против гепатита В.
Ген С кодирует синтез капсидных белков (HBcAg и HBeAg). HBeAg
— важный для репликации вируса и для диагностики антиген. Он не
входит в состав вириона, а сразу после трансляции выводится из клетки,
выделяется в кровь, где его содержание коррелирует с активностью
вирусной репликации. Ген Р — самый большой, кодирует ферменты,
необходимые для репликации вируса. Ген Х кодирует белки,
регулирующие экспрессию (выражение) всех вирусных генов, в частности
белок с молекулярной массой 17 кД, который является трансактиватором
транскрипции генов. С этим белком связывают трансформирующее
действие вируса на гепатоциты.
В составе вируса гепатита В нет онкогена, однако установлено, что,
внедряясь в клеточную хромосому, вирусная ДНК может индуцировать в
них различные генетические перестройки — деления, транслокации,
амплификации, которые и могут стать причиной развития рака печени —
одного из самых тяжких последствий вирусного гепатита В.
Репродукция гепаднавирусов происходит несколько необычным
образом. В частности, репликация геномной ДНК происходит через
промежуточное звено — РНК, т. е. с механизмом обратной транскрипции.
Вирус обнаруживается в различных секретах и экскретах
инфицированного:
• в слюне, носоглоточных выделениях,
• испражнениях,
• слезной жидкости,
• в сперме,
• менструальной крови и прочих.
Заражение вирусом гепатита В практически возможно разными способами.
Этому способствуют следующие факторы:
• присутствие вируса в значимых концентрациях практически во
всех биологических жидкостях;
• высокая устойчивость вируса во внешней среде;
• высокая чувствительность человека к вирусу. Для возникновения
инфекции достаточно попадания 0,0001 мл позитивной плазмы;
• высокая концентрация инфекционного вируса в крови
инфицированного.
Патогенез и клиника
Вирус гематогенным путем заносится непосредственно в печень. В
патогенезе гепатита важную роль играют аутоиммунные гуморальные и