Файл: Часть II Вирусные болезни.doc

Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНК-содержащих ретровирусов и классифицирован на сегодня в подсемейство лентивирусов, то есть вирусов медленных инфекций. Зрелый вирион ВИЧ - это сферическая частица диаметром около 100 нм, состоящая из сердцевины и оболочки. Геном ВИЧ содержит 3 основных структурных гена - gag, кодирующий образование внутренних белков (p17/18, 24/26, 55/56), env, кодирующий гликопротеины оболочки (gp41/36, 120/105, 160/140) и pol, кодирующий ферментные системы, включая обратную транскриптазу (p31, 51, 66/68). Кроме того, известны регуляторные гены возбудителя (tat, rev, nef, vpr, vif, vpu), которые обеспечивают контроль за его репликацией.

ВИЧ генетически и антигенно неоднороден - описаны два типа: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (течение ВИЧ-2-инфекции считается более продолжительным). В последнее время в зависимости от варианта строения участка env стали выделять различные субтипы ВИЧ-1, обозначаемые латинскими буквами (А-Н). Более того, в разных регионах мира данные субтипы выявляются с различной частотой. В частности, субтипы А, D, Н чаще обнаруживают в Центральной Африке; E, G - в Центральной Африке и Юго-Восточной Азии; В - в Южной и Северной Америке, Европе, Юго-Восточной Азии; С - в Южной Америке, Юго-Западной Азии, Южной Африке; F - Южной Америке и Центральной Африке. Однако достоверной зависимости особенностей клинического течения ВИЧ-инфекции от субтипа возбудителя пока установить не удалось. В этой связи выделение субтипа в большей степени имеет эпидемиологическое значение.

ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре 56 С за 30 минут, при кипячении - через одну минуту, погибает под воздействием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Вирус относительно устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому облучению и замораживанию при минус 70 С. Однако имеются данные о возможности возбудителя сохраняться во внешней среде в течение нескольких дней в высушенном состоянии, особенно в крови и сперме.

Эпидемиология. В настоящее время ВИЧ-инфекция распространена повсеместно и зарегистрирована почти во всех странах мира. Однако отмечается ее неравномерное распределение по континентам и странам. Можно условно выделить регионы с высокой (Цетральная и Южная Африка, Латинская Америка, Южная Азия), средней (Северная Америка, Юго-Западная и Восточная Европа, Австралия) и низкой (Северная Африка, Северная Европа, Северная Азия) интенсивностью циркуляции возбудителя.

Источником инфекции являются инфицированные люди - больные всеми клиническими формами и “вирусоносители”, в крови которых циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не только в крови, но и, в первую очередь, в сперме, а также в менструальных выделениях и вагинальном (цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживается в грудном молоке, слюне, слезной и спинномозговой жидкости, в биоптатах различных тканей, поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную для заражения долю инфекта.

Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи возбудителя. Он включает половой и гемоконтактный (трансфузионный, парентеральный и при контакте с кровью, в том числе во время прохождения ребенка по родовым путям и при грудном вскармливании) пути передачи вируса. В любом случае, помимо наличия достаточной концентрации возбудителя в биологическом материале, необходимо его попадание во внутренние среды организма.

Половым путем такие особые условия происходят при контактах, которые сопровождаются микро- и макроповреждениями, а также механическим втиранием инфекционного материала. В этой связи, конечно же, огромнейшее значение придается наличию воспалительных заболеваний половых органов, которые являясь выходными и входными воротами для возбудителя, значительно повышают уровень передачи ВИЧ-инфекции в обоих направлениях. Особенно интенсивная передача ВИЧ наблюдается при гомосексуальных половых контактах, при этом риск заражения пассивного гомосексуалиста в 3-4 раза больше, чем активного. Данная ситуация обусловлена большей травматизацией при анальных сношениях, чем при вагинальных, поскольку эпителий прямой кишки для половых сношений не приспособлен. Значительная вероятность заражения половым путем и при гетеросексуальных контактах с больными (“носителями”), причем инфицирование женщин от мужчин должно происходить несколько чаще, чем мужчин от женщин. Это связано с большей концентрацией вируса в семенной жидкости по сравнению с выделениями из женских половых путей. Однако на практике данный феномен не имеет такого существенного значения, поскольку при вагинальных сношениях условия для передачи ВИЧ (в первую очередь наличие воспалительных заболеваний или нарушений целостности слизистых оболочек половых органов) возникают не так уж часто. В этих ситуациях вероятность заражения напрямую зависит от длительности полового общения с ВИЧ-инфицированным.

Гемоконтактный путь передачи реализуется при переливании крови и некоторых ее препаратов, повторном использовании инфицированного медицинского инструментария, в том числе шприцев и игл. Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами, либо при применении общего оборудования для использования наркотика, либо при употреблении уже заведомо инфицированного наркотического средства (добавление инфицированной крови на этапе приготовления наркотика). В настоящее время это глобальная проблема для России, поскольку наркотический контакт является основным фактором риска заражения ВИЧ-инфекцией в стране. Рост числа зараженных наркоманов приводит к увеличению числа случаев заражения при гетеросексуальных связях. В свою очередь растущее число зараженных женщин увеличивает вероятность рождения инфицированных детей.

Что касается профессионального заражения ВИЧ медицинских работников, то в целом риск их инфицирования при половых контактах или употреблении наркотиков гораздо выше, чем при профессиональной деятельности. Считается, что заражение медицинского персонала при профессиональном контакте с ВИЧ-инфицированным пациентом и его биологическими материалами (в первую очередь уколы и парезы) в среднем происходит лишь в 1 из 200-300 таких случаев.

Другим, менее значимым, является вертикальный механизм передачи возбудителя, который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15 - 30% (по некоторым источникам до 50%) и зависит от активности вирусной репликации и стадии заболевания. В целом от матери наиболее часто заражение ребенка происходит также контактно при травматизации родовых путей и ребенка во время родов. Возможно инфицирование детей через грудное молоко. В России были описаны случаи заражения неинфицированных кормящих женщин от зараженного ребенка, когда фактором передачи была кровь из повреждений в полости рта ребенка, а входными воротами - трещины околососковой области у матери (Покровский В.В., 1996).

Трансмиссивная передача ВИЧ практически невозможна, так как возбудитель в организме кровососов не размножается. Бытовая передача вируса при обычном общении людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую воду и пищевые продукты.

Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая.

Патогенез. Проникнув в организм человека, возбудитель способен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцированных клеток: прежде всего CD4-лимфоциты (хелперы), а также моноциты/макрофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфоузлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки, эндотелиоциты сосудов, клетки шейки матки и т.д. Основным способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с помощью гликопротеина gp120 и слияние с плазматической мембраной (благодаря гликопротеину gp41) с последующей пенетрацией через нее или путем эндоцитоза. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК. Линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки с помощью фермента интегразы, превращаясь в ДНК-провирус. С момента наступления фазы интеграции не происходит транскрипции и трансляции с генов вируса. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии “носительства”, не вызывая клинических симптомов болезни.

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. При этом активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины, клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетерологические трансактиваторы и др. Вирусная ДНК становится матрицей, с которой списывается РНК, собирающая новую вирусную частицу. Этот процесс во многом обусловливает протеаза вируса. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников иногда принимают взрывообразный характер. Завершающим этапом морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки.

В целом полный жизненный цикл вируса реализуется довольно быстро, всего за 1-2 суток. При этом в день формируется до 1 млрд вирусных частиц. С одной стороны, это способствует накоплению значительного количества мутантных вариантов и является одним из механизмов, приводящих к изменчивости ВИЧ. Последнее, в свою очередь, помогает “ускользать” возбудителю из под иммунного надзора. ВИЧ имеет повышенную способность к мутациям, поскольку у него отсутствуют специальные механизмы корректировки генетических ошибок. В том числе довольно часты точечные мутации в виде замены одного нуклеотида другим, а также включения новых нуклеотидов или их выпадения. Этого вполне достаточно, чтобы изменить структуру вирусного белка. Кроме того, исследования последних лет показали, что при появлении в одной инфицированной клетке двух вариантов возбудителя они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать). Образование рекомбинантов является также одним из механизмов изменчивости ВИЧ. Все это приводит к возникновению новых штаммов, различающихся в том числе и по чувствительности к противовирусным препаратам.

С другой стороны, активная вирусная репликация напрямую в значительной степени коррелирует с клиническими проявлениями. Так, в острой фазе и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (при недостаточном антительном ответе) ежедневно может образовываться до 100 млн новых вирусных частиц. Кроме того, в ранней фазе заболевания количество пораженных ВИЧ CD4-клеток может достигать 1%. Однако в период отсутствия клинических проявлений количество последних уменьшается в 1000 раз и более на фоне снижения вирусной нагрузки.

Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цитонекрозом, есть один из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Другими его компонентами являются образование синцитиев (в синцитий вовлекаются, с одной стороны, клетки, инфицированные ВИЧ и экспрессирующие на наружной мембране вирусные белки gp120 и gp41, и, с другой стороны, клетки, необязательно инфицированные ВИЧ, но имеющие на наружной мембране молекулы CD4), патогенные эффекты отдельных белков вируса (gp120, секретируемый во внеклеточную среду в виде растворимых отдельных молекул), хроническая инфекция клеток без скоропостижного цитолиза (моноциты/макрофаги, клетки ЦНС, эпителиоциты кишечника).

Причиной уменьшения CD4-клеток могут быть цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлейкин-1. Их повышенная секреция запускает механизм запрограммированной гибели клетки - апоптоз. Активированные CD8-лимфоциты (супрессоры) способны затормозить этот процесс посредством секреции других цитокинов. Полагают, что данный механизм определяет длительность бессимптомной фазы. Установлено также, что прогрессия ВИЧ-инфекции и цитолиз лимфоцитов обусловлены дисгармонией взаимодействия цитокинов, вырабатываемых субпопуляциями CD4-лимфоцитов, за счет повышения продукции цитокинов Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-4, интерлейкин-10) и уменьшения - Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон).

ВИЧ по своей природе в первую очередь является иммунотропным, поэтому иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения CD4-лимфоцитов (главная клетка-мишень для ВИЧ), соответственно, возрастает количество CD8-лимфоцитов, причем уже в ранние периоды от начала инфекционного процесса. Нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения CD4-клеток. Достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отмечается не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных клеток, а также выраженные изменения их функций.

Таким образом, постоянная вирусная активность, направленная на подавление CD4-клеток, приводит к их уменьшению. Это является главной особенностью патогенеза заболевания. Причем динамика развития дефицита CD4-клеток прямо коррелирует с клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции.

К настоящему времени установлено, что в основе иммуносупрессии существенную роль играет не только прямое цитопатическое действие вируса, но и ряд опосредованных процессов. В начальные сроки течения инфекции идет выработка противовирусных антител. Какую-то часть вирусного пула такие антитела инактивируют, но остановить прогрессию инфекционного процесса не способны. Вирус забегает вперед и бьет иммунную систему еще до того, как она выработает ответ на предыдущий удар. Однако именно способность иммунной системы человека длительно сопротивляться ВИЧ и обусловливает длительность течения заболевания и существования этого организма в качестве источника инфекции. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к повышению общего содержания иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Однако при общем повышении уровня иммуноглобулинов продукция их различных классов разбалансирована. Циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из вирусных антигенов и антител к ним, также способствуют распространению инфекции. В их составе вирусы могут беспрепятственно транспортироваться в кровь и ткани, сохраняя способность инфицировать чувствительные клетки. Кроме того, по неизвестным причинам комплемент человека не способен инактивировать вирус в комплексе "антиген-антитело". Возникают серьезные аутоиммунные процессы. Так, антитела могут разрушать неинфицированные клетки, на которых сорбированы вирусные белки; агрегированные gp120 антитела оказывают усиленное токсическое действие на неинфицированные Т-хелперы и другие клетки.