Файл: Часть II Вирусные болезни.doc

Фаза 4Б (умеренно выраженная, "промежуточные" признаки) по клиническим проявлениям болезни близка понятию САК. При этом имеются какие-либо общие симптомы или признаки СПИДа без генерализации оппортунистических инфекций или опухолей, встречающихся на более поздних стадиях заболевания. То есть в данный период болезни речь идет о более серьёзных поражениях, чем в фазе 4А, и не о смертельных, по сравнению с фазой 4В. Характерны: необъяснимая пролонгированная лихорадка перемежающегося или постоянного типа более 1 месяца, необъяснимая хроническая диарея более 1 месяца, потеря веса более 10% массы тела. Отмечаются более глубокие изменения на коже и слизистых оболочках, имеющие склонность к распространению и повторному рецидивированию (опоясывающий лишай, волосатая лейкоплакия, некротический гингивит и периодонтит, бациллярный ангиоматоз, локализованная саркома Капоши).

В данной фазе ВИЧ-инфекции могут наблюдаться бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные поражения внутренних органов, но без диссеминации инфекционного процесса. Среди них наиболее часто развиваются бактериальные или грибковые поражения легких. Возбудителями бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных больных чаще всего бывают Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Кроме того, пневмонию могут вызывать стафилококки, нокардии, легионеллы, микоплазмы, родококки, стрептококки группы В, клебсиеллы, протей, эшерихии, синегнойная палочка и некоторые анаэробные бактерии. Нередко возникают микробные, вирусно-микробные и микробно-протозойные ассоциации. Симптоматика бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных больных достаточно типична и практически не отличается от клинических проявлений пневмоний у лиц, не зараженных ВИЧ: синдром общей интоксикации, повышение температуры тела, кашель с мокротой, влажные хрипы, уплотнение в легких, соответствующая рентгенологическая картина и т.д. Особое место занимает туберкулез легких, который и сам по себе остается очень важной проблемой, в особенности для России. Считается, что наличие ВИЧ у ранее переболевших туберкулезом в 30% случаев приводит к рецидиву туберкулеза. Грибковые поражения (кандидоз, криптококкоз, реже - аспергиллез, споротрихоз, мукормикоз, эндемичные микозы - гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, пенициллиоз) у ВИЧ-инфицированных больных также встречаются довольно часто. Входными воротами инфекции чаще всего являются легкие. Проникшие сюда грибы создают первичный очаг инфекции. При этом активация латентной инфекции происходит по мере развития иммунодефицита.

Патогенез идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, вероятно, обусловлен прямым поражением ВИЧ мегакариоцитов, содержащих рецепторы CD4 (последние отсутствуют на тромбоцитах). Помимо этого механизма, тромбоцитопения у ВИЧ-инфицированных может быть связана с аутоиммунной агрессией. На фоне прогрессирующей иммуносупрессии определяется тенденция к анемии. Лейкопения обусловлена главным образом лимфопенией и лишь в незначительной степени нейтропенией. Вирус активно размножается, нарастают признаки иммунодефицита. Выявляется снижение количества CD4-лимфоцитов до 200-300/мкл.

Фаза 4В болезни (выраженная, поздние признаки) соответствует стадии развернутого СПИДа. Как правило, она развивается при длительности инфекционного процесса более 5 лет. Нарастающая несостоятельность иммунной системы приводит к развитию двух основных клинических проявлений СПИДа - оппортунистических инфекций и новообразований, которые принимают генерализованный диссеминированный характер и являются смертельно опасными. Кроме этого, необходимо помнить, что любые патогенные микроорганизмы вызывают необычно тяжелые клинические состояния.

Среди бактериальных инфекций наибольшую актуальность приобретают туберкулез (как легочный, так и внелегочный), атипичный микобактериоз, возвратные пневмонии и генерализованный сальмонеллез. Среди грибковых инфекций прежде всего следует выделить грибы рода Candida, которые распространены повсеместно и у больных ВИЧ-инфекцией могут вызывать поражение любого органа, начиная с кожи и заканчивая тяжелыми проявлениями эзофагита или кандидемией. К наиболее важным повсеместно распространенным оппортунистическим грибковым инфекциям относится и криптококкоз (экстрапульмональный), проявляющийся, как правило, менингитом или менингоэнцефалитом и диссеминацией вплоть до сепсиса. Среди вирусных поражений чаще всего манифестируют инфекции, вызываемые семейством герпесвирусов (вирусы простого герпеса 1 и 2 типа, Varicella Zoster, цитомегаловирус), а также прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (один из паповавирусов – вирус полиомы JC (Якоба-Крейцфельта)). Основными среди протозойных оппортунистических инвазий при ВИЧ-инфекции являются пневмоцистоз, токсоплазмоз, криптоспоридиоз, изоспороз. В последние годы у больных СПИДом все чаще выявляют микроспоридиоз, циклоспороз, бластоцистоз, акантамебиаз. Необходимо отметить, что этиология развивающихся оппортунистических инфекций, осложняющих ВИЧ-инфекцию в стадии вторичных заболеваний, вообще может быть самой различной и во многом определяется бытовыми, климатическими и природными условиями, в которых проживает больной человек. К наиболее значимым новообразованиям, которые встречаются при ВИЧ-инфекции на фоне глубокого иммунодефицита, относятся саркома Капоши и неходжкинские лимфомы (с более частой локализацией в ЦНС). У ВИЧ-инфицированных женщин на стадии развернутого СПИДа нередко обнаруживается злокачественная карцинома шейки матки, связанная с вирусом папилломы человека 16, 18 или 31 типа.

Диагноз развернутого СПИДа может быть поставлен, если имеются ярковыраженные признаки ВИЧ-кахексии (синдром истощения, обусловленный действием ВИЧ). Данный синдром трактуется как значительная непроизвольная потеря массы тела более 10% от первоначальной при наличии хронической диареи (жидкий стул не менее 2-х раз в день на протяжении более 1 месяца) и необъяснимой лихорадке интермиттирующей или постоянной на протяжении более 1 месяца, а также хронической слабости. При этом должны отсутствовать какие-либо сопутствующие заболевания или состояния (кроме ВИЧ-инфекции), которыми можно было бы объяснить данный симптомокомплекс. В настоящее время принято считать, что этот вид энтеропатии возникает вследствие прямого действия ВИЧ не только на клетки иммунной системы кишечника (CD4-лимфоциты, макрофаги), но и на серотонинпроизводящие хромаффинные клетки. Гистологическое исследование биоптатов тощей кишки позволило выявить атрофию ворсинок, гиперплазию крипт и увеличение содержания интраэпителиальных лимфоцитов.

Особо стоит остановиться на ВИЧ-энцефалопатии (СПИД-дементный комплекс), начальные проявления которой иногда регистрируются уже в фазе 4А и 4Б. В основе СПИД-дементного комплекса лежит подострый энцефалит, вызванный ВИЧ. Диагноз СПИД-деменции устанавливают на основании следующих критериев: нарушения познавательной, поведенческой и двигательной функций, прогрессирующие в течение недель и месяцев; отсутствие сопутствующих заболеваний или состояний (отличных от ВИЧ-инфекции), которые могут обусловить эти изменения; отсутствие оппортунистических инфекций или опухолей головного мозга, исключенных с помощью клинико-инструментальных и лабораторных тестов, в том числе путем исследования спинномозговой жидкости. Прогрессирующая вакуолярная миелопатия также является результатом прямого поражения спинного мозга ВИЧ. Она в значительной части случаев сочетается с деменцией, но может развиваться изолированно или преобладать в клинической картине ВИЧ-инфекции. Периферические нейропатии (дистальная симметричная полинейропатия, воспалительная демиелинизирующая полинейропатия) и поражения мышц, обусловленные непосредственным воздействием ВИЧ, также неоднократно встречаются на данной стадии болезни.

Довольно часто в период развернутого СПИДа выражены тромбоцитопения, анемия, нейтропения. Определяется глубокая иммунодепрессия, при которой количество CD4-лимфоцитов снижается менее 200/мкл. Со временем наступает терминальная стадия, особенно при уменьшении CD4-клеток до 50/мкл, когда заболевание неуклонно прогрессирует даже на фоне адекватной терапии, что в конечном итоге приводит к смерти больного.

Длительное клиническое наблюдение за больными ВИЧ-инфекцией показало, что после появления вторичных заболеваний у них могут наблюдаться длительные периоды ремиссии. Вот почему в стадии вторичных заболеваний должны выделяться фазы прогрессирования (при наличии клинических проявлений вторичных заболеваний) и ремиссии (когда их клинические проявления отсутствуют). Кроме того, с прогностической точки зрения и в отношении тактики ведения больного принципиально важно - происходит ли прогрессирование (ремиссия) спонтанно или на фоне противоретровирусной терапии, а также получал ли больной лечение ранее или получает его в настоящее время.

Однако следует отметить, что подробно здесь приведенная классификация не свободна от некоторых недостатков. Главным из них является отсутствие жесткой привязанности к результатам лабораторных исследований состояния иммунной системы. Вот почему в 1993 году центром по контролю за заболеваниями (СDC, США) принята классификация, предусматривающая взаимосвязь клинических и иммунологических (уровень CD4-клеток) признаков ВИЧ-инфекции. Она включает 3 клинические категории (А, В, С) и 3 категории содержания Т-хелперов (более 500/мкл, 200-499/мкл, менее 200/мкл). Клиническая категория А включает острую ВИЧ-инфекцию, бессимптомную ВИЧ-инфекцию и персистирующую генерализованную лимфаденопатию (ПГЛ). Важнейшими синдромами категории В являются: бациллярный ангиоматоз; орофарингеальный и/или вагинальный кандидоз, персистирующий более 1 месяца или плохо поддающийся лечению; выраженная цервикальная дисплазия (карцинома); лихорадка более 38,5⁰С или диарея более 1 месяца; волосатая лейкоплакия; рецидивирующий или диссеминированный опоясывающий герпес; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; листериоз; легочный туберкулез; воспалительные заболевания таза; периферическая нейропатия. Категория С практически соответствует фазе развернутого СПИДа по классификации В.И. Покровского. Согласно классификации CDC, диагноз СПИДа устанавливается всем лицам с клинической категорией С (независимо от содержания CD4-клеток), а также больным, имеющим уровень CD4-клеток ниже 200/мкл, даже при наличии клинических категорий А или В и отсутствии категории С.

Диагноз. Специфическая лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции проводится на основании выявления антител к ВИЧ, антигенов и генного материала вируса, а также самого возбудителя. Крайне велико ее значение на ранних стадиях заболевания, особенно в тех случаях, когда отсутствует клиническая симптоматика. Традиционным материалом для определения антител к ВИЧ продолжает оставаться сыворотка или плазма крови, хотя в настоящее время спектр биологических материалов расширен. Иммуноферментный анализ (ИФА) является основным, наиболее широко применяемым методом определения общих антител к вирусу. При постановке ИФА в случае получения положительного результата анализ проводится еще два раза (с той же сывороткой и в той же тест-системе). При получении хотя бы еще одного позитивного результата сыворотка направляется в референс-лабораторию, где повторно исследуется в другой тест-системе. При получении положительного результата диагностика ВИЧ-инфекции продолжается более специфичным методом иммунного блоттинга (ИБ), позволяющего выявить антитела к отдельным белкам ретровируса. При получении отрицательного результата сыворотка повторно исследуется в третьей тест-системе. В данной ситуации, в зависимости от результатов последнего тестирования, либо выдается заключение об отсутствии антител к ВИЧ, либо сыворотка направляется на исследование в ИБ.

Результаты, полученные в иммунном блоттинге, могут интерпретироваться как положительные (обнаруживаются антитела к двум или трем гликопротеинам возбудителя – gp41, gp120, gp160 для ВИЧ-1 и gp36, gp105, gp140 для ВИЧ-2), отрицательные (отсутствуют антитела к какому-либо антигену) и сомнительные (выявляются антитела к одному гликопротеину и/или любым протеинам – р17, р24, р31, р51, р55, р66 для ВИЧ-1 и р18, р26, р56, р68 для ВИЧ-2). При получении отрицательного результата анализа в ИБ выдается заключение об отсутствии антител к ВИЧ. При получении сомнительного результата обследуемому назначается динамическое наблюдение, а также проводятся повторные исследования на антитела к вирусу через 3 месяца и при сохранении неопределенных результатов – еще через 3 месяца. Если через 6 месяцев после первого обследования вновь будут получены сомнительные результаты, и у пациента не будут выявлены клинико-эпидемиологические признаки ВИЧ-инфекции, то результат расценивается как ложноположительный. Только после положительного результата в ИБ возможно заключение об инфицированности лица ВИЧ.

Также существуют другие методы лабораторной диагностики, позволяющие идентифицировать антигены ВИЧ (р24 методом ИФА), генный материал возбудителя (РНК методом ПЦР) и сам вирус. Значение данных методик велико особенно в начале болезни еще до появления антител, когда инфицирование уже произошло, а также на поздних стадиях заболевания, когда количество антител может снижаться вплоть до полного исчезновения. Однако для диагностики ВИЧ-инфекции они используются реже, чем определение антител к вирусу, по целому ряду причин. В частности, белок р24 возможно выявлять только до его связывания с антителами, а чувствительность ПЦР в целом по литературным данным на 1-2% ниже, чем чувствительность ИФА. Более того, специфичность ПЦР во многом определяется качеством используемых в наборе ингредиентов, особенно праймеров. В свою очередь это может приводить к появлению как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов. Что касается количественного определения РНК ВИЧ (уровень виремии или вирусная нагрузка, то есть количество копий РНК в миллилитре крови), то оно позволяет прогнозировать течение заболевания (повышение вирусемии является наиболее ранним признаком начинающегося прогрессирования болезни и наоборот), а также имеет большое значение для оценки эффективности противовирусной терапии. Выделение, культивирование и идентификация вируса в клеточных культурах является достоверным признаком инфицирования ВИЧ. Однако этот метод малодоступен, трудоемок, требует длительного времени, высокой квалификации исполнителей и специального оборудования. Поэтому он используется практически только в научных целях.

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от серопозитивных матерей, сложна в связи с циркуляцией в течение первого года жизни материнских антител к ВИЧ, которые затем могут исчезать. В этой связи критериями, свидетельствующими о наличии у ребенка ВИЧ-инфекции, является обнаружение у него антител к ВИЧ в возрасте 18 и более месяцев, а также повторное выявление р24 и РНК вируса в первое полугодие жизни. Отсутствие антител к возбудителю у ребенка в возрасте 18 месяцев, рожденного от инфицированной ВИЧ матери, а также повторные отрицательные результаты на наличие р24 и РНК вируса в течение первых 6 месяцев, вероятно, являются критериями, свидетельствующими против диагноза ВИЧ-инфекции. С другой стороны, заражение вирусом в неонатальном периоде может индуцировать гипо-агаммаглобулинемию. При этом исчезновение (отсутствие) антител не является достаточным основанием для снятия диагноза. В этой связи большую диагностическую ценность приобретает определение р24 (в большей степени) и РНК ВИЧ. Тем не менее во всех таких случаях целесообразно наблюдение не менее 3 лет после рождения.

Возможность клинической диагностики стадий ВИЧ-инфекции осуществляется в соответствии с симптомами и синдромами, представленными в классификации В.И.Покровского. В некоторых случаях высокий риск заражения можно предполагать при наличии весомых доказательств, установленных при сборе эпидемиологического анамнеза. Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика развернутого СПИДа возможна без лабораторного подтверждения диагноза при условии наличия у пациентов надежно подтвержденных СПИД-индикаторных болезней и при отсутствии других причин тяжелого иммунодефицита (первичный иммунодефицит, длительное систематическое лечение кортикостероидами или другая иммуносупрессивная или цитотоксическая терапия, гемобластозы) в течении 3-х месяцев до появления индикаторного заболевания. Ими являются: кандидоз слизистых оболочек пищевода, трахеи, бронхов или легких; внелегочный криптококкоз; криптоспоридиоз с диареей более 1 месяца; цитомегаловирусные поражения различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов у больного старше 1 месяца; инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, проявляющаяся язвами на коже и/или слизистых оболочках, которые персистируют более 1 месяца, а также бронхитом, пневмонией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше 1 месяца; генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет; лимфома (первичная) головного мозга у больных моложе 60 лет; лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гиперплазия у детей в возрасте до 12 лет; диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями с внелегочной локализацией или локализацией (дополнительно к легким) в коже или в шейных, или прикорневых лимфоузлах; пневмоцистная пневмония; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; токсоплазмоз головного мозга у больного старше 1 месяца.