ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 31.10.2019
Просмотров: 3705
Скачиваний: 23
~ 81 ~
их непрерывное отмирание (эпителий кожи, пищеварительного
тракта и др.). Частота клеточных делений, а также продолжитель-
ность клеточного цикла варьирует в широких пределах в зависимо-
сти от возраста, гормонального баланса организма и многих других
факторов. Процессы, обеспечивающие подготовку клетки к митозу,
в целом находятся под контролем генетического аппарата. В геноме
человека приблизительно 26000 генов. Около 12% всех генов клет-
ки человека ответственны за нормальное протекание сложнейших
процессов деления. У млекопитающих рост и деление клеток кон-
тролируется различными внешними факторами по принципу отри-
цательной обратной связи. К таким факторам относятся, в частно-
сти, наличие свободного пространства и секреция окружающими
клетками стимулирующих и ингибирующих (угнетающих) агентов.
Познанию механизмов регуляции клеточного деления способство-
вали эксперименты по выращиванию клеток в культуре. Многие
клетки растений и животных выживают и часто способны размно-
жаться (пролиферировать) в культуральной чашке при наличии пи-
тательной среды соответствующего состава. Разные типы клеток
нуждаются в различных питательных веществах, в том числе в раз-
личных смесях гормонов и в одном или нескольких белковых фак-
торах роста. Факторы роста – это регуляторные белки, выделяемые
клетками той же ткани, к которой они принадлежат. Факторы роста
взаимодействуют с наружным рецептором клетки. Обнаружено
много разнообразных факторов. Первым был открыт фактор роста
из тромбоцитов (ФРТ), который, как, оказалось, образуется во мно-
гих клетках. Около 20 факторов роста участвуют в регуляции раз-
вития кроветворных клеток в костном мозге. Для факторов роста,
участвующих в иммунном ответе, используется термин “цитокин”.
Большинство факторов роста действуют местно, только на близле-
жащие клетки, хотя есть и такие, которые действуют аутокринно,
стимулируя секретирующие их клетки. Клетки позвоночных задер-
живаются в фазе G
1
клеточного цикла до тех пор, пока условия су-
ществования не станут благоприятными для вхождения в фазу «S»
с последующим делением клетки. Например, фибробласты (клетки
соединительной ткани) при отсутствии сыворотки не вступают в
фазу S, но если к культуре таких (остановленных) клеток добавить
сыворотку, они проходят фазу G
1
и через 12 часов вступают в фазу
S. Сыворотка может быть заменена тремя факторами роста: росто-
~ 82 ~
вым фактором тромбоцитов, фактором роста эпидермиса (ФРЭ) и
соматомедином С. Если три этих фактора вместе с соответствую-
щими питательными веществами добавить к покоящимся клеткам,
то через 12 ч. они вступают в фазу S. Если хотя бы один из этих
факторов отсутствует, клетки в фазу S не вступают. Эти экспери-
менты свидетельствуют о важной роли факторов роста в регуляции
клеточных делений.
Строго определённые события, происходящие в клеточном
цикле, находятся под генетическим контролем. В механизме кон-
троля участвуют молекулы-регуляторы, которые воспринимают
митогенные сигналы и затем инициируют определенные события.
Механизмы регуляции очень сложны, специфичны для различных
клеточных популяций и расшифрованы далеко не полностью.
КОНЦЕПЦИИ СОВРЕМЕННОЙ ЦИТОЛОГИИ
Для разных клеточных типов у различных организмов харак-
терны универсальные процессы –
апоптоз
,
тепловой шок
,
передача
внешнего сигнала в клетку
,
передача сигналов внутри клетки
и др.
АПОПТОЗ.
Термин «апоптоз» был предложен для обо-
значения этого типа клеточной смерти в 1972 г. американским ис-
следователем Дж. Керром. Слово это происходит от греч. «апо» -
завершенность и «птоз» - падение и может быть переведено как
«опадение листвы», что подчеркивает естественность процесса.
Апоптоз
– генетически запрограммированное самоубийство клеток
по тому или иному сигналу извне или изнутри, который активирует
внутри клетки определенные системы ферментов, обеспечивающих
повреждение митохондрий, фрагментацию ядра и цитоплазмы
клетки. В ходе апоптоза происходит конденсация цитоплазмы, а в
ядре конденсация хроматина и разрезание молекул ДНК на кусоч-
ки, соответствующие по размерам нуклеосомам. Апоптирующая
клетка уменьшается в объеме и как бы отделяется от соседних кле-
ток, при этом целостность наружной мембраны не нарушается и
вытекания клеточного содержимого не происходит. В конце этого
процесса клетка разделяется на отдельные сильно сконденсирован-
ные апоптотические тельца, которые фагоцитируются не только
«профессиональными» фагоцитами, но и эпителиальными клетка-
ми.
~ 83 ~
В организме клетка постоянно получает сигналы, определяю-
щие ее судьбу.
Сигналы, запускающие программу апоптоза, могут быть са-
мыми различными: повреждение ДНК, химические вещества, вы-
деляемые другими клетками. Некоторые из этих сигналов вызыва-
ют клеточную гибель, тогда как другие препятствуют апоптозу. Ес-
ли клетка получает небольшие повреждения ДНК, то наступает ос-
тановка клеточного цикла, что дает возможность системам устра-
нить неполадки. Но если повреждения велики, то запускается про-
грамма клеточной гибели – апоптоза. Факторов, которые могут
подстегнуть клетку к самоубийству, очень много. Молекулярные
механизмы запрограммированной клеточной смерти раскрыты не
полностью, однако уже известно, что при апоптозе всегда наблюда-
ется активация особых ферментов, расщепляющих белки, так назы-
ваемых каспаз-ферментов – ферментов смерти, которые разрезают
белковые молекулы. Для протекания процессов апоптоза требуется
энергия, поэтому разрушение митохондрий происходит на послед-
нем этапе.
Процесс запрограммированной клеточной смерти выполняет
следующие
функции
:
- формирование органов в эмбриогенезе (формирование ко-
нечности у человека, когда клетки, расположенные между зачатка-
ми пальцев, отмирают, что приводит в итоге к образованию пяти-
палой конечности);
-
иквидация ненужных органов в эмбриогенезе человека (с
помощью апоптоза исчезает первичная почка, у мужчин исчезают
мюллеровы каналы, а у женщин – вольфовы. Путем апоптоза унич-
тожаются дефектные Т-лимфоциты в вилочковой железе;
- апоптоз является важнейшим барьером на пути превращения
нормальных клеток в раковые. Рак – смертельно-опасное заболева-
ние, при котором нарушается механизмы контроля клеточного де-
ления. В результате мутации в генах, регулирующих клеточное де-
ление, клетка начинает делиться независимо от наличия факторов
роста, контакта с соседними клетками и прикрепления к субстрату.
В итоге образуется опухоль. Имеющиеся в настоящее время науч-
ные данные свидетельствуют о том, что если начато прохождение
клеточного цикла без активирующего сигнала или несмотря на за-
прещающий сигнал от соседних клеток, то запускается программа
~ 84 ~
апоптоза, в результате чего эта «взбесившаяся» клетка будет унич-
тожена.
Апоптоз и болезни
.
Неспособность клеток претерпеть апоптоз
может быть одним из факторов, обусловливающих патогенез раз-
личных заболеваний человека, включая рак, аутоиммунные заболе-
вания и вирусные инфекции. Между тем многие заболевания, ха-
рактеризующиеся утратой клеток (нейродегенеративные болезни,
синдром иммунодефицита, остеопороз), могут быть вызваны не-
нормально ускоренной физиологической гибелю клеток.
Клетки, не подвергшиеся апоптозу после повреждения ДНК,
могут быть более склонными к большему накоплению генетиче-
ских изменений по сравнению с нормальными клетками. Одно из
объяснений опухолевой трансформации клеток заключается в до-
пущении нарушения регуляции генов, которые контролируют кле-
точное деление.
Инфаркт миокарда и инсульт также ассоциируются с генети-
чески запрограммированной гибелью клеток. Данные болезни воз-
никают как результат острого нарушения кровоснабжения (ише-
мия). В обоих случаях клетки внутри центрального поля ишемии
быстро погибают вследствие некроза, а снаружи ишемического
очага клетки гибнут в течение более продолжительного периода
времени путем апоптоза.
ТЕПЛОВОЙ ШОК
. Тепловой шок может вызываться не
только слишком высокой, но и слишком низкой температурой, яда-
ми и множеством других воздействий, например, сбоем цикла су-
точной активности. Под воздействием этих факторов в клетке по-
являются белки с «неправильной» третичной структурой. Многие
белки теплового шока как раз и помогают переводить в раствор и
вновь сворачивать денатурированные или неправильно свернутые
белки.
Реакция теплового шока сопровождается прекращением
синтеза обычных для клетки белков и ускоренным синтезом раз-
личных защитных белков. Эти белки защищают от повреждений
ДНК, матричные РНК, предшественники рибосом, и прочие важ-
ные для клетки структуры. К N-концу поврежденных, изношенных,
недостроенных и функционально неактивных белков присоединя-
ются молекулы белка-убиквитина, делая их мишенью для фермен-
тов класса протеаз. Ассоциированный с убиквитином белок разру-
шается в особых мультикомпонентных комплексах, называемых
~ 85 ~
протеасомами. Убиквитин – пример белка теплового шока, функ-
ционирующий в клетке и в нормальных условиях. В некоторых
клетках синтезируется до 30% аномальных белков. Открытие роли
убиквитина в деградации белков отмечено в 2004 году Нобелевской
премией по химии.
ПЕРЕДАЧА ВНЕШНЕГО СИГНАЛА В КЛЕТКУ
. Клетки
не могут сами принять решение о том, что нужно организму. Они
должны получить сигнал извне и лишь после этого внутриклеточ-
ная регуляция включится в поддержание необходимых процессов.
Клетка обычно принимает сигнал о «состоянии дел» вокруг нее с
помощью рецепторов. Мушкамбаров Н.Н. и Кузнецов С.Л. выде-
ляют несколько механизмов действия сигнальных веществ.
1) Вещество взаимодействует с рецептором плазмолеммы, что
индуцирует передачу сигнала внутрь клетки, и при этом происхо-
дит химическая модификация (фосфорилирование, дефосфорили-
рование) определенных белков.
2) Вещество взаимодействует с рецептором плазмолеммы, кото-
рый является одновременно и ионным каналом, открывающимся
при связывании регулятора.
3) Внеклеточный регулятор проникает внутрь клетки мишени,
связывается
с
цитоплазматическим
или
ядерным
белком-
рецептором и, выступая после этого как транскрипционный фактор,
влияет на экспрессию определенных генов. Так действуют гормоны
стероидной природы (например, мужские и женские половые гор-
моны).
Все
межклеточные сигнальные вещества
можно разде-
лить на три группы:
а)
гормоны
– регуляторы, образуемые эндокринными клетка-
ми и попадающие к клеткам-мишеням через кровь;
б)
нейромедиаторы
– соединения, передающие сигнал в си-
напсах от мембраны пресинаптического окончания к постсинапти-
ческой мембране;
в)
гистогормоны
(цитокины и факторы роста) – регуляторы,
выделяемые неэндокринными клетками во внесосудистое про-
странство и обладающие местным действием.
Такое разделение в некоторых случаях носит чисто условный
характер. Так, например, гистамин является гормоном некоторых
одиночных эндокринных клеток, нейромедиатором и одновременно