ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.11.2019
Просмотров: 4095
Скачиваний: 2
16
Фармацевтические препараты
Аллергенные свойства лекарственных средств (ЛС) в значительной мере
зависят от их химического строения, молекулярной массы и сложности молекулы.
Сыворотки, химопапаин, стрептокиназа, аспарагиназа, инсулин относятся к
полноценным антигенам. У веществ с молекулярной массой менее 4 кД
иммуногенность низкая или отсутствует вовсе. Большинство ЛС – это простые
органические вещества с молекулярной массой менее 1 кД, побочные эффекты на
прием и введение таких лекарств часто обусловлены неаллергической
гиперчувствительностью
(аспириновая
триада,
реакции
на
введение
рентгеноконтрастных веществ и т.д.). Некоторые ЛС являются гаптенами и
приобретают иммуногенность только после связывания с макромолекулярными
носителями, в качестве которых выступают белки организма, чаще альбумин,
причем гаптенами часто являются не сами ЛС, а их метаболиты. Это создает
определенные трудности в диагностике лекарственной аллергии при верификации
причинно значимого фактора. Кожные пробы и другие лабораторные тесты,
которые проводят с неизменёнными ЛС, как правило, дают отрицательные
результаты.
Появление
специфических
AT
выявлено
у
большинства
больных,
принимавших пенициллин и инсулин, но обычно это не сопровождается
аллергическими реакциями или снижением эффективности указанных ЛС.
Механизмы, обуславливающие предрасположенность к
аллергическим реакциям
Специфический аллерген по определению не вызывает аллергические
реакции у большинства людей. Однако отдельные индивидуумы (атопики) имеют
предрасположенность к развитию сильных IgE-опосредованных ответов, причем,
могут давать их на множество различных аллергенов. С чем же связан риск
развития аллергических реакций? Считается, что предрасположенность к
аллергическим реакциям обусловлена особенностями организма и определяется:
склонностью к Th2-зависимым реакциям, приводящим к повышенной
продукции IgE,
рестриктированностью иммунного ответа на аллергены системой HLA (DP и
DR),
особенностями расположения генов, кодирующих медиаторы и рецепторы,
ответственные за развитие аллергических реакций.
Причины повышенной продукции IgE
В 1921 Prausnitz и Kustner продемонстрировали, что введение сыворотки,
полученной у больного с аллергией к рыбе, под кожу индивидууму, не имеющему
аллергии, приводит к развитию у последнего сенсибилизации. Через 24 часа после
17
внутривенного введения рыбного антигена у сенсибилизированного возникает
аллергическая реакция на участке кожи, куда ранее была введена сыворотка
больного. Сывороточный фактор, ответственный за передачу аллергии, был
назван реагином.
В 1966 году Ишизака установил, что реагины – это иммуноглобулины нового,
неизвестного до того времени класса, названные впоследствии IgE (рисунок 4).
Рисунок 4. Строение молекулы IgE
Концентрация IgE в сыворотке крови здорового взрослого человека
составляет 87–350 нг/мл, тогда как у лиц с атопическими заболеваниями она
может быть на несколько порядков выше. IgE практически отсутствует у
новорожденных, с 2–3 месяцев его концентрация постепенно возрастает, но у
здоровых годовалых детей содержание IgE не превышает 40 нг/мл и только к 10
годам жизни приближается к уровню взрослых. В секретах содержание IgE
примерно в 10 раз выше, чем в сыворотке крови; особенно много его в молозиве.
Даже в моче оно выше, чем в крови. Установлено, что бóльшая часть IgE
секретируется в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками.
Сывороточный IgE имеет короткий срок полужизни, измеряемый несколькими
сутками. В результатах лабораторного обследования концентрация IgE
приводится либо в весовых единицах (нг/мл), либо в единицах активности
(МЕ/мл); 1 МЕ равна 2,42 нг.
Индукция синтеза IgE обеспечивается цитокинами, продуцируемыми CD4+
лимфоцитами (Th). Эти лимфоциты подразделяются на Th1 и Th2 на основании
профиля цитокинов, которые они производят. Th1 являются главным источником
IL-2, IFN-γ и TNF-
, т.е. цитокинов, имеющих большое значение в развитии
клеточного компонента иммунного ответа. Th2 секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10
и IL-13, которые важны для развития гуморальных реакций, в том числе IgE-
опосредованных (рисунок 5).
Большинство иммунных болезней трудно классифицировать в зависимости от
преобладающего типа реакции (Th1 или Th2), но при аллергических заболеваниях,
также как и при IgE-ассоциированном противопаразитарном ответе явно
преобладают Th2-зависимые реакции.
Почему наивные Т-лимфоциты (Th0) превращаются в Th2 не до конца
понятно, однако известно, что способствует этому ряд факторов:
Fc
Антигенсвязывающий
фрагмент (Fab)
Константный фрагмент (Fc)
18
тип антигенпрезентирующей клетки – В-лимфоцит,
высокое количество антигена,
низкая «активность» презентации антигена наивной Т-клетке,
микроокружение слизистых,
повышенная концентрация цитокинов, вырабатываемых Th2 и низкое
содержание продуктов, секретируемых Th1.
Рисунок 5. Сигналы, регулирующие образование Th1 и Th2
B-лимфоциты усваивают, обрабатывают аллерген и представляют его в
комплексе с молекулами MHC II класса Th2-клеткам. Th2-клетки, распознавшие
комплекс пептид–MHC-II активируются и обеспечивают B-клетки двумя
критическими для синтеза IgE сигналами:
первый – секреция IL-4 (и/или 13) активированными Th2;
второй – взаимодействие CD40L, экспрессированных на поверхности Th2, и
CD40, экспрессированных на поверхности B-клеток.
То, что В-лимфоцит играет основную роль в презентации аллергенов в
первую
очередь
обусловлено
тем,
что
аллергены
обладают
высокой
растворимостью. При контакте со слизистой они быстро растворяются в слизи,
легко диффундируют в межклеточную среду и быстро накапливаются в высокой
концентрации, а захват и презентация растворимых антигенов является
прерогативой В-лимфоцитов.
Среди многих факторов, под влиянием которых на ранней стадии иммунного
ответа осуществляется индуцированная аллергеном дифференцировка Th0 в Th2,
основным является IL-4. Наличие в среде этого цитокина в дебюте процесса
19
дифференцировки является необходимым условием. Клеточный источник этого
«раннего IL-4» пока не ясен, но, возможно, им являются T-клетки с фенотипом
CD1+CD4+. Было показано, что эти клетки сразу после активации in vivo
начинают производить большие количества IL-4. Другие потенциальные
кандидаты – тучная клетка, базофил и эозинофил.
IL-4 вырабатывается активированными T-лимфоцитами, тучными клетками,
базофилами, имеет много сходных биологических свойств с IL-13. Эти цитокины
индуцируют
активацию
B-клеток,
обеспечивают
переключение
синтеза
иммуноглобулинов с класса M на IgE и стимулируют продукцию последнего.
Переключение происходит через промежуточную фазу – продукцию IgG4.
Производство IgG4 и IgE подчиненно одинаковым регулирующим сигналам,
таким образом, изменение их уровня обычно происходит параллельно.
Стимулируют синтез IgE IL-5, IL-6, IL-9, TNF-α и MIP-1α (макрофагальный
воспалительный протеин). Подавляют его синтез, по крайней мере, при некоторых
обстоятельствах IFN-γ, IFN-α, IL-8, IL-10, IL-12 и трансформирующий фактор
роста-β.
Хотя и IL-4, и IL-13 могут стимулировать транскрипцию генов, кодирующих
IgE, но продукция зрелого mRNA и IgE B-клетками требует физического
взаимодействия с другими клетками. Это реализуется при взаимодействии CD40
на B-клетках с его лигандом CD40L, который экспрессируется на активированных
T-лимфоцитах, а также некоторых других клетках: базофилах, эозинофилах,
тучных клетках. Последние в результате активации аллергеном могут
экспрессировать CD40L и производить IL-13 и IL-4 и теоретически способны
«подменять» T-клетки в развитии IgE-ассоциированных иммунных реакций
(рисунок 6). Такие эффекты наблюдаются в тканях, избыточно обеспеченных
тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Вероятно, по этой причине
микроокружение слизистых является идеальной средой, поддерживающей IgE-
ответ.
Рисунок 6. Активированные тучные клетки продуцируют IL-4 и экспрессируют CD40L,
что позволяет им стимулировать продукцию IgE.
В-лимфоцит
В-лимфоцит
Тучная клетка
20
Нарушать соотношение Th1/Th2 в сторону преобладания Th2 и таким
образом способствовать IgE-ответу, могут некоторые вирусные антигены. Так,
например, известно, что при инфицировании респираторно-синцитиальным
вирусом образуются IgE-антитела, специфичные к антигенам данного вируса.
Вероятно, свойством респираторно-синцитиального вируса подавлять активность
Th1 объясняется высокая заболеваемость бронхиальной астмой среди лиц
перенесших на первом году жизни бронхиолит респираторно-синцитиальной
этиологии.
С другой стороны установлено, что конституционно повышенная экспрессия
Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors – TLR) 2 и 4 типов на лейкоцитах
«препятствует» возникновению аллергических заболеваний. Связывание этих
рецепторов
с
гликопротеинами
и
липополисахаридами,
являющимися
компонентами стенок соответственно Гр+ и Гр– бактерий, вызывает активацию
транскрипционного фактора NF-
, который запускает синтез ряда цитокинов и в
первую очередь интерферонов. Таким образом, у лиц с повышенной экспрессией
TLR 2 и 4 типов контакты с бактериальной инфекцией (а эти контакты происходят
постоянно) способствуют подавлению активности Th2 и уменьшают вероятность
возникновения IgE-опосредованных реакций.
Рестриктированность иммунного ответа на аллергена по DP и DR
Антигенные фрагменты аллергенов, как и фрагменты любых других
экзоантигенов, представляются рецептору T-клетки в составе с молекулами
главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II). Было установлено,
что гены в пределах региона HLA-D короткого плеча 6-й хромосомы связаны с
антигенспецифическим IgE-ответом. Доказано, что иммунные ответы на многие
клинически
важные
аллергены
(райграсс,
клещи,
амброзия
и
т.д.)
рестриктированы по DP и DR.
Таким образом, презентация этих аллергенов и соответственно продукция
специфических IgE возможна только у лиц, имеющих соответственный набор
аллельных вариантов генов HLA.
Генный контроль продукции IgE
Общий
сывороточный
IgE
представляет
собой
совокупность
антигенспецифических иммуноглобулинов. Высокий уровень общего IgE тесно
ассоциирован с выраженностью клинических проявлений аллергического
заболевания. Близнецовый метод свидетельствует, что концентрация IgE
находится под жестким контролем генетических факторов. Генетическое
картирование позволило показать, что многие гены, кодирующие факторы,
имеющие значение в патогенезе аллергических заболеваний, сосредоточены на
ограниченной области 5 хромосомы (регион q3l–33). В этом регионе в тесном