ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.11.2019
Просмотров: 4094
Скачиваний: 2
21
соседстве
с
геном
IL-4
расположены
гены
факторов,
регулирующих
поликлональные IgE-ответы. Они включают гены IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, ГМ-
КСФ, а также фактора транскрипции IRF1, продукт которого регулирует IFN-
.
Мало того, здесь же располагаются гены, кодирующие
2-адренорецепторы и
рецепторы кортизола (рисунок 7).
Рисунок 7. У человека гены, кодирующие важные патогенетические факторы атопии
сосредоточены в узкой области (регион 5q31–33) пятой хромосомы. По
контрасту у мыши те же самые гены рассредоточены на трех различных
хромосомах (11, 13 и 18).
Учитывая важную роль IL-4 в дифференцировке Th2-клеток и переключении
синтеза антител с класса IgM на IgG4 и IgE, можно сделать предположение, что
функциональный полиморфизм гена IL-4 или областей, регулирующих его синтез,
отражается на уровне сывороточного IgE.
Факторы, увеличивающие риск развития аллергии
Контакт с большим количеством разнообразных аллергенов.
Отсутствие или небольшое количество контактов с инфекционными агентами.
Неблагоприятные факторы внешней среды, в том числе пассивное курение в
первые месяцы жизни.
Ранняя персистирующая сенсибилизация. Кормление новорожденных смесями
на основе коровьего молока в первые дни жизни в два раза увеличивает риск
развития пищевой аллергией к концу первого года жизни.
Механизмы развития аллергических реакций
Предпосылкой активации тучной клетки или базофила является их
22
сенсибилизация – связывание специфического IgE с рецептором Fc
RI.
Рецептор Fc
RI был идентифицирован в 1970 г. вскоре после открытия IgE.
Наиболее высоко Fc
RI экспрессируется на тучных клетках и базофилах, в
меньших количествах обнаруживается на дендритных клетках и моноцитах.
Имеются сообщения о наличии Fc
RI на эозинофилах. IgE обладает способностью
стимулировать дополнительную экспрессию Fc
RI на поверхности тучных клеток
и базофилов. Всего тучная клетка или базофил могут экспрессировать на своей
мембране более чем 100000 Fc
RI.
Базофил или тучная клетка могут быть сенсибилизированы одновременно
IgE-антителами различной специфичности и поэтому могут реагировать на
одновременное воздействие многих различных аллергенов. Активация этих клеток
происходит при связывании аллергеном двух рядом расположенных молекул IgE
(«попарное сшивание», «перекрестное сшивание»). Показано, что необходимо
«сшивание» нескольких сотен пар молекул IgE аллергенами, чтобы вызвать
дегрануляцию тучной клетки или базофила (рисунок 8).
Рисунок 8. Сенсибилизация и дегрануляция тучной клети
Активация эффекторных клеток является началом скоординированной
последовательности биохимических и морфологических событий, которые
завершаются:
экзоцитозом секреторных гранул, содержащих заранее сформированные
медиаторы: гистамин, гепарин, триптазу и др. (см. приложение 1).
синтезом и секрецией вновь сформированных медиаторов: простагландинов,
лейкотриенов, PAF (см. приложение 1 и 2), цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13,
TNF), аденозина.
Выброс этих мощных, биологически активных медиаторов представляет
собой первичный эффекторный механизм в ответе IgE-зависимого типа. Под
действием цитокинов и медиаторов происходит увеличение числа резидентных
тучных клеток и усиление экспрессии на них FcεRI.
В зависимости от кратности контактов с аллергеном IgE-ассоциированный
IgE
Fc
R1
23
иммунный ответ может проявляться в трех основных формах:
острые реакции, которые развиваются в пределах секунд или минут после
воздействия аллергена;
отсроченные реакции, которые развиваются через часы после воздействия
аллергена, когда многие из эффектов острой реакции исчезли или, по крайней
мере, уменьшились;
хроническое аллергическое воспаление, которое может упорно сохраняться в
течение многих дней и лет.
Острые аллергические реакции
Реакция Праустница–Кюстнера представляет одну из самых простых
экспериментальных моделей острой аллергической реакции. В этой модели
внутрикожное введение аллергена приводит к дегрануляции тучных клеток,
которые были ранее сенсибилизированы путем внутрикожного введения
сыворотки, содержащей IgE против этого аллергена. Медиаторы тучных клеток
вызывают появление на коже специфических высыпаний. Острые местные
аллергические реакции в дыхательном трактате, например, в слизистой бронхов,
подвергшейся воздействию аллергена, также связаны с массивной, но
ограниченной по площади, активацией специализированных эффекторных клеток.
Это подтверждается при иммуногистохимическом исследовании – в воспаленной
слизистой в месте введения аллергена обнаруживаются медиаторы тучных клеток.
В ходе дегрануляции происходит выброс гистамина, триптазы и гепарина.
Параллельно эти клетки начинают секретировать:
анафилактические факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов,
фактор активации тромбоцитов (PAF), IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF и др.,
лейкотриены, простагландины, тромбоксан,
серотонин, кинины, нейропептиды,
протеазы, свободные радикалы кислорода.
Под действием медиаторов
:
увеличивается кровоток вследствие расширения артериол;
происходит увеличение сосудистой проницаемости, приводящее к выходу из
посткапиллярных венул воды и плазменных белков (в том числе фибриногена),
вследствие чего развивается отек ткани и депонирование фибрина. Потеря
внутрисосудистой жидкости вызывает внутрисосудистый стаз эритроцитов.
появляется зуд из-за возбуждения рецепторов кожных сенсорных нервов;
развивается спазм гладкой мускулатуры;
наблюдается повышенное образование слизи;
развивается дегрануляция окружающих тучных клеток, реакция приобретает
лавинообразный характер.
Подробный список медиаторов и описание их эффектов приведены в
приложении 1. Как правило, такие реакции развиваются уже через нескольких
24
минут после введения аллергена, достигают максимума через 30–60 минут (в
зависимости от типа ткани) и затем быстро уменьшаются. После выраженных
реакций небольшие отеки и/или уплотнение ткани за счет отложения фибрина
могут обнаруживаться даже спустя 24 часа и более после контакта с аллергеном.
Наиболее ярким примером острой аллергической реакции является анафилаксия.
Анафилаксия – эта выраженная, угрожающая жизни, генерализованная и
системная реакция гиперчувствительности.
Анафилаксия может быть как
аллергической, так и неаллергической, но последняя, вероятно, встречается
гораздо реже. Аллергическая анафилаксия развивается у сенсибилизированных
индивидуумов в пределах минут после воздействия аллергена. Чаще эта реакция
обусловлена эффектами медиаторов, освобождаемых за счет IgE-зависимой
активации тучных клеток. Однако у людей Fc
RI может экспрессироваться не
только на мастоцитах и базофилах, но и на макрофагах, клетках Лангерганса,
мигрирующих дендритных клетках и эозинофилах. Поэтому, проявления
некоторых острых аллергических реакций у людей могут быть обусловлены
участием и этих типов клеток.
Отсроченные аллергические реакции
Первое описание отсроченной реакции дал Blackley в 1859. Он заметил, что
признаки астмы могут повториться через несколько часов после ингаляции
аллергена. В настоящее время известно, что большая доля пациентов с
аллергической астмой (приблизительно 50% взрослых и более 70% детей)
демонстрируют отсроченные реакции на аллергены (рисунок 9).
Рисунок 9. Типичный пример острого и отсроченного ответов, регистрируемых с
помощью измерения объема форсированного выдоха (FEV). Обструкция
появляется приблизительно через 10 минут после ингаляции аллергена,
достигает максимума приблизительно через 30 минут и затем в период от
1 до 3 часов полностью или почти полностью исчезает. Вторая стадия
0 30 60 6 8 10 12
минуты
часы
FEV
1
л,/сек
400
300
200
100
Воздействие
аллергена
Острая реакция
Отсроченная реакция
25
обструкции развивается в период от 6 до 12 часов и разрешается обычно
в пределах суток.
Отсроченные реакции не удается промоделировать на животных – в этом
причина трудностей, возникающих при попытках изучить гистохимические
механизмы процесса. Поэтому многие вопросы патогенеза отсроченных реакций у
людей остаются нерешенными. Тем не менее, косвенные данные свидетельствуют,
что развитие отсроченных реакций зависит как от тучных клеток, так и от Th2-
лимфоцитов. При отсроченных аллергических ответах под влиянием цитокинов,
продуцируемых активированными в ходе острой аллергической реакции тучными
клетками и Th2-лимфоцитами, в зону аллергической реакции мигрируют другие
лейкоциты –
эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. В том месте, где был отек,
образуется клеточный инфильтрат. Естественно, клеточная ифильтрация
сохраняется значительно дольше, чем отек. Кроме того, клетки инфильтрирата
вызывают повреждение ткани при экзоцитозе содержимого своих гранул.
Отсроченные реакции характеризуются следующими общими чертами:
они могут возникать при любой локализации аллергического процесса;
отсроченной реакции всегда предшествует острая аллергическая реакция;
такие признаки, как гиперемия и отек кожи, заложенность носа, сужение
дыхательных путей, а также такие симптомы, как чихание на фоне обструкции
носовых ходов, появление хрипов и кашля после развития бронхиальной
обструкции при отсроченных реакциях связаны с проникновением лейкоцитов
из циркуляции к месту реакции;
средства, подавляющие хемотаксис лейкоцитов (ГКС), могут уменьшать
проявления отсроченных реакций.
Хроническое аллергическое воспаление
Хроническое аллергическое воспаление типично формируется в тканях, в
которых аллергические реакции развивались многократно и в течение длительного
периода. При аллергической астме, аллергическом рините и атопическом
дерматите пациенты регулярно подвергаются воздействию аллергена (или
аллергенов). Хотя у каждой из этих патологий есть определенные особенности,
основные патогенетические механизмы практически не различаются. В клеточном
пейзаже воспалительного инфильтрата типично представлены эозинофилы и T-
лимфоциты (особенно Th2). В тканях, хронически подвергаемых воздействию
аллергена, развиваются устойчивые структурные и функциональные изменения.
Очевидно,
что
механизмы,
по
которым
развивается
хроническое
аллергическое воспаление, в целом весьма схожи с обсужденным выше
патогенезом отсроченных реакций, но имеются определенные отличия.
Регулярное повторное введение аллергена приводит к повышению уровня
IgE, который в свою очередь повышает способность тучных клеток и базофилов
секретировать IL-4, IL-13 и другие цитокины. Повышенный уровень IL-4 и IL-13