Особенности фармакокинетики метилксантинов. Ускорение элиминации теофиллина наблюдается у подростков и курильщиков, при гипертиреозе, при диете, бедной углеводами и с высоким содержанием белков и жиров, что может потребовать увеличение дозы препарата и скорости инфузии. Нарушения функции печени (цирроз печени, гепатит), гипотиреоз, застойная сердечная недостаточность, вирусная инфекция, легочное сердце и пожилой возраст, лихорадка, наоборот, замедляют метаболизм препарата, увеличивают опасность развития побочных эффектов и обусловливают необходимость снижения дозы и уменьшения скорости внутривенной инфузии эуфиллина.

Таб. 4. Влияние других лекарственных препаратов на уровень метаболизма теофиллина

повышение скорости метаболизма	подавление скорости метаболизма
индукторы ферментов:	ингибиторы ферментов:
барбитураты карбамазепин изопротеренол рифампицин	аллопуринол хлорамфеникол циметидин фторхинолоны
	гепатотоксичекие агенты:
	ацетоминофен анаболические препараты азатиоприн изониазид эритромицин метотрексат 6-меркаптопурин метилдопа оральные контрацептивы пропранолол
	противогриппозные вакцины

М-холиноблокаторы.

Классификация М-холинолитиков:

1. Неселективные М-холиноблокаторы: атропин, настойка красавки, метацин, платифиллин и др.

2. Селективные М-холиноблокаторы (воздействуют на М₃-холинорецепторы): ипратропиум бромид, окситропиум бромид, тиотропиум бромид, тровентол.

Окситропиум бромид (вентилан) ─ селективный М-холиноблокатор. Вызывает более длительную бронходилятацию. Применяется 2 раза в день.

Тиотропиум бромид (спирива) ─ селективный М₃-холиноблокатор длительного действия (не менее 24ч) для местного применения. В терапевтических дозах не оказывает системного действия. Максимальный бронходилятирующий эффект на 3 день постоянного применения. Не вызывает толерантности. Не проникает через ГЭБ.

Селективные М-холиноблокаторы являются препаратами выбора при:

• индивидуальной непереносимости β₂-агонистов;

• у больных с хроническим обструктивным бронхитом и обструктивной эмфиземой;

• при сопутствующей патологии: гипертиреоз, тахиаритмии, перенесенный инфаркт миокарда.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Ингаляционные ГКС:

1 поколение:

Беклометазона дипропионат (бекломет, бекотид, арумед, беклофорт, альдецин) является пролекарством. Метаболизируется в печени, легких и др тканях до беклометазона монопропионата (активный метаболит). Применяется 2-4 раза в день. Системные эффекты возникают при использовании высоких доз препарата (более 1000мкг/сут).

2 поколение:

Флунизолид (ингакорт) ─ биологически активное вещество. Системные побочные эффекты возникают при приеме свыше 2000мкг/сут. Применяется 2 раза в день. Улучшение функции легких в среднем через 1-4 нед. Полный эффект ─ через 4-6 нед

---

Будесонид (пульмикорт, горакорт) ─ ингаляционный глюкокортикостероид. Активнее беклометазона в 1,6-3 раза по противоспалительной местной активности. Меньше чем беклометазон, подавляет функцию гипофиза (в 1,4-1,6 раза). В дозе до 1000 мкг/сут системного действия не оказывает. Применяется 2 раза в сутки. Эффект появляется через 5-7 дней.

Флутиказона пропионат (фликсотид, фликсоназе) ─ наиболее активный и безопасный ингаляционный ГКС. Системное действие минимально вследствие низкой биодоступности (около 1%) и интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень. В дозе до 2000 мкг/сут системного действия не оказывает. Применяется 2 раза в день. Терапевтический эффект после ингаляционного применения флутиказона начинается в течение 24 ч, достигает максимума в течение 1-2 недель и более после начала лечения и сохраняется в течение нескольких дней после отмены.

Системные ГКС.

Показания для проведения системной ГКС терапии:

1. тяжелое течение БА при отсутствии эффекта от остальных методов лечения

2. кортикозависимая БА.

3. астматический статус (парентеральные препараты)

4. кома при бронхиальной астме (парентеральные препараты)

Таб. 5. Сравнительная активность ГКС

препарат	эквивалент-ные дозы	активность (по гидрокортизону)		длитель-ность угнетения ГГС (сут)	период полувыве-дения, ч
		глюкокортикосте-роидная	минералкорти-коидная
короткого действия
гидрокорти-зон (кортизол)	20	1	1	0,5	8-12
кортизон	25	0,8	1	0,5	8-12
средней продолжительности действия
преднизолон	5	4	0,8	0,5-1,5	18-36
метилпред-низолон	4	5	0,5	0,5-1,5	18-36
триамцино-лон	4	5	-	0,5-1,5	18-36
длительного действия
дексамета-зон	0,75	25	-	1,5-3	36-54
бетаметазон	0,6	30	-	1,5-3	36-54

Таб. 6. Сравнительная характеристика ГКС

препарат	индекс терапевтической безопасности*
гидрокортизон	1,3
преднизолон	1,4
метилпреднизолон	1,6
триамцинолон	1,6
параметазон	2,0
дексаметазон	2,3
бетаметазон	2,6

* ─ отношение дозы, способной вызвать синдром Кушинга (в мг), к дозе, обеспечивающей противовоспалительное действие (в мг)

Профилактика и коррекция осложнений:

1. Диета для больных, принимающих таблетированные ГКС, должна содержать достаточное количество белка, кальция, калия, микроэлементов, витаминов, ограничение соли и углеводов.

2. Остеопороз:

   • Препараты кальция и витамина D в дозах 600-1500 мг для детей и 1000-2000 мг для взрослых по кальцию. Необходим контроль за уровнем кальция в крови. Назначаются для профилактики и лечения.

   • Бифосфонаты (алендронат, ризендронат). Назначаются для профилактики в группах повышенного риска и для лечения остеопороза в дозах 5-10 мг/сут. Противопоказаны при беременности и у больных с хронической почечной недостаточностью.

   • Кальцитонин (кальцитрин, миакальцик): по 1 ЕД п/к или в/м ежедневно в течение месяца с перерывами каждый 7-ой день.

   • Достаточная двигательная активность.

3. Орофаренгиальный кандидоз: с профилактической целью используют спейсеры и турбохалеры, полоскание полости рта водой или слабым раствором бикарбоната натрия после ингаляции.

4. Назначение (по показаниям) гипотензивных, мочегонных, антибактериальных, седативных препаратов, анаболических стероидов, препаратов калия.

---

Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (кромоны) применяются как альтернатива ингаляционным глюкокортикоидам. Они показаны только при легкой персистирующей астме. Кромоны имеют низкую противовоспалительную активность и не способны контролировать течение среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы.

Кетотифен (задитен): профилактическое действие развивается через 2-4 нед постоянного приема. Не оказывает непосредственного влияния на гладкую мускулатуру бронхов. Механизм действия: блокада входа ионов Са в клетку → уменьшение стимуляции ацетил-КоА-ацетилтрансферазы → снижение синтеза ФАТ; стабилизация мембраны тучных клеток и альвеолярных макрофагов, снижение проницаемости для ионов кальция.

Кромогликат натрия (интал, ломудан, кромолин): не обладает антигистаминным, бронходилятирующим, стероидоподобным действием. Механизм действия: угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток → накопление цАМФ → блокирование поступления ионов кальция и выведение его из клетки → стабилизация мембраны тучной клетки с блокадой высвобождения гистамина, лейкотриенов. Эффективность оценивается через 1 мес постоянного приема. Препарат выбора в педиатрической практике.

Недокромил натрия (тайлед): подавляет высвобождение медиаторов из эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов, тромбоцитов. Подавляет активацию и хемотаксис альвеолярных макрофагов и эозинофилов. Ингибирует нейрогеннообусловленный или вызванный ингаляцией антигена или медиаторов бронхоспазм, снижает проницаемость сосудов, гиперреактивность бронхов.

Муколитики и отхаркивающие средства.

Классификация:

1. секретолитики: бромгексин, амброксол, карбоцистеин:

2. муколитики: ацетилцистеин, месна:

3. секретомоторики: теофиллины, β₂-адреномиметики ─ усиливают мукоцилиарный клиренс путем повышения скорости движения ресничек эпителия.

Классификация по механизму действия:

1. Отхаркивающие препараты

   1. рефлекторного действия

      • растительного происхождения: термопсис (таблетки от кашля), алтей (мукалтин), солодка (лакричный корень, грудной эликсир), истод, синюха, фиалка трехцветная, мать-и-мачеха и др.

      • синтетического: терпингидрат, натрия бензоат и др.

   2. резорбтивного (прямого) действия

      • растительного происхождения: анис (нашатырно-анисовые капли), чабрец (пертуссин), душица, почки сосновые, эвкалипт и др.

      • синтетические: натрия и калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и др.

2. Муколитические (секретолитические) препараты

   1. протеолитические ферменты: трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, террилитин, профезин;

   2. синтетические: ацетилцистеин (мукосольвин), карбоцистеин (мукодин), амброксол, бромгесин, месна (мистабон).

---

Классификация по механизму действия, влиянию на реологические свойства мокроты и скорость эвакуации бронхиального секрета:

1. Непосредственно разжижающие бронхиальный секрет: производные тиолов (ацетилцистеин, мистабон), протеолитические ферменты (трипсин, дезоксирибонуклеаза и др.).

2. Уменьшающие внутриклеточное образование слизи: мукодин.

3. Стимулирующие образование сурфактанта: бромгексин, амброксол.

4. Регидранты секрета6 минеральные соли, эфирные масла.

5. Стимулирующие выделение слизи: β₂-адреномиметики, производные теофиллина

Показания к назначению:

1. обострение хронического бронхита;

2. обострение бронхиальной астмы;

3. задержка и вязкий секрет при астматическом состоянии.

Антигистаминные средства могут применяться в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы, при сочетании бронхиальной астмы с другими аллергозами. При применении необходимо учитывать многочисленные побочные эффекты и вероятность сгущения мокроты с развитием дискринии.

Антикининовые препараты (ангинин): малый и сомнительный эффект. Препарат выбора при сочетании бронхиальной астмы с поражением артерий нижних конечностей (облитерирующий эндартериит, атеросклероз).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст): применяются для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания; лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте; предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Другие лекарственные средства лечения бронхиальной астмы:

Антибактериальная терапия показана при наличии признаков бактериальной инфекции. Следует избегать при этом назначения лекарственных средств пенициллинового ряда в связи с высоким риском сенсибилизации.

В период приступа категорически противопоказаны седативные средства. Седативные средства изменяют клиническую картину болезни, что может привести к неправильной оценке симптомов. Кроме того, некоторые седативные лекарственные средства могут угнетать дыхание.

Принципы и тактика ведения больных.

Основные цели и задачи терапии бронхиальной астмы (приложение №7 к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 25.10.2006 № 807)

• ликвидация или смягчение клинических проявлений заболевания (достижение контроля над заболеванием);

• уменьшение частоты и выраженности обострений;

• предотвращение развития угрожающих жизни состояний и летальных исходов;

• нормализация или улучшение показателей функции внешнего дыхания;

• восстановление и поддержание жизненной активности (соответствующей возрасту), включая переносимость физических нагрузок;

• отсутствие или снижение потребности в бронхолитической терапии;

• предотвращение побочных эффектов лекарственной терапии;

• предупреждение инвалидизации.

---

Основные направления в терапии бронхиальной астмы:

• устранение воздействия причинных факторов (элиминационные мероприятия);

• превентивная (контролирующая) терапия;

• фармакотерапия острого периода болезни;

• аллерговакцинация.

Принципы ступенчатой терапии бронхиальной астмы (приложение №7 к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 25.10.2006 № 807)

Таб. 7. Объем базисной терапии бронхиальной астмы у детей старше 5 лет и у взрослых¹

Ступень терапии/степень тяжести болезни	Базисная терапия
	Лекарственное средство выбора	Альтернативные лекарственные средства
Ступень 1 Легкая интермиттирующая бронхиальная астма	Нет необходимости	Нет необходимости
Ступень 2 Легкая персистирующая бронхиальная астма	Низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов	Теофиллин с медленным высвобождением Кромогликат натрия
Ступень 3 Среднетяжелая персистирующая бронхиальная астма	Низкие/средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс ингаляционный пролонгированный 2агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол)	Средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс теофиллин с медленным высвобождением Средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс пероральный пролонгированный 2агонист Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов
Ступень 4 Тяжелая персистирующая бронхиальная астма	Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс ингаляционный пролонгированный 2агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол) плюс один или более следующих лекарственных средств при необходимости: теофиллин с медленным высвобождением; пероральный пролонгированный 2агонист; системный глюкокортикоид

¹ В дополнение к базисной терапии на всех ступенях для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий ₂агонист (по показаниям), но не чаще 34 раз в день или другие средства оказания скорой медицинской помощи (ингаляционное антихолинергическое лекарственное средство или теофиллин с немедленным высвобождением).

Таб. 8. Расчетные эквипотентные дозы (мкг) ингаляционных глюкокортикоидов

Лекарственное средство	Низкая доза	Средняя доза	Высокая доза
Взрослые
Беклометазон	200500	5001000	более 1000
Будесонид	200400	400800	более 800
Флутиказон	100250	250500	более 500
Дети
Беклометазон	100400	400800	более 800
Будесонид	100200	200400	более 400
Флутиказон	100200	200500	более 500

В настоящее время применяется тактика деэскалационной терапии при бронхиальной астме. Лечение следует начинать с максимальных для данной ступени доз ингаляционных глюкокортикостероидов. При их недостаточной эффективности показано назначение дополнительных лекарственных средств или переход на более высокую ступень. После достижения контроля бронхиальной астмы и его поддержания в течение не менее 3 месяцев объем терапии и дозы лекарственных средств постепенно снижают до минимальных, позволяющих контролировать симптомы болезни. В период острого респираторного заболевания у больного, получающего базисную терапию, в течение 12 недель необходимо повысить дозу противовоспалительного лекарственного средства на 2550%, что предотвратит активацию иммунного воспаления и обострения астмы. При потребности в средствах скорой помощи более 4 раз в сутки - базисную терапию следует усилить.

---

Смотрите также файлы

• ANTIANGINAL_N_E-1.doc

• Avtorskaya_metodichka_po_lucham_L-327.doc

• Avtorskaya_metodichka_po_lucham_Chast2_L-327.doc

• 36_Ostrye_otravlenia.doc

• 33_Protivoparazitarnye.doc