Дополнительное фармакологическое лечение переломов Коллиса: сравнительное рандомизированное исследование

Абстракт

У 45 женщин с переломами Коллиса проведено рандомизированное изучение эффективности дополнительного медикаментозного лечения (кальцитонином лосося в сочетании с кальцием или только кальцием) в сравнении с плацебо. Больные были распределены по 3 группам: 15 женщин (68,6_+5,7 лет) получали кальцитонин лосося 100 МЕ/сут внутримышечно в сочетании с кальцием 1200 мг/сут в течение 10 дней каждого месяца; 15 женщин (71,7_+ 6,1 лет) получали только кальций 1200 мг/сут в течение 10 дней каждого месяца; 15 женщин (66,9_+7,9 лет) получали плацебо. Биохимические и рентгенометрические исследования выполнялись в начале исследования и спустя 1 год лечения. У больных, получавших кальцитонин лосося и кальций, выявлено увеличение пястного индекса и отношения площади кортикальной кости к общей площади кости (КП/ОП) (в обоих случаях р=0,001), снижение уровня тартрат-резистентной кислой фосфатазы (тест Wilcoxon, р=0,014). В группе больных, получавших только кальций, изменений не выявлено. В группе плацебо отмечено снижение пястного индекса и КП/ОП (р=0,015 и р=0,007 соответственно).

Таким образом, при переломах Коллиса применение кальция предотвращало потерю костной массы. Лечение кальцитонином лосося (МИАКАЛЬЦИК) в сочетании с кальцием позволило не только предотвратить потерю, но и значительно увеличить кортикальную костную массу.

Наиболее изученными локализациями остеопороза у женщин являются остеопороз позвоночника (что обусловлено значительной его распространенностью) и бедра (вследствие высокой стоимости лечения и смертности). Переломам Коллиса, в том числе вопросам лечения, уделяется меньше внимания, несмотря на то, что у женщин старше 60 лет они, как правило, обусловлены остеопорозом и встречаются чаще, чем переломы бедра.

У больных с переломами дистального отдела лучевой кости, по данным ряда исследований, костная масса снижена (главным образом в дистальном отделе предплечья, но также в других участках скелета). После перелома потеря костной массы протекает ускоренными темпами. Переломы Коллиса чаще развиваются у больных, имеющих перелом бедра, по сравнению с популяцией. По-видимому, переломы Коллиса чаще всего обусловлены остеопорозом и больные нуждаются в профилактическом медикаментозном лечении остеопороза, принимая во внимание прогрессирующий характер снижения минеральной плотности кости у женщин в течение года после перелома.

Нами изучены результаты медикаментозной терапии женщин с переломом Коллиса, вызванным минимальной травмой. Проводилось лечение кальцитонином лосося в сочетании с кальцием или только кальцием в течение 1 года после перелома. Результаты сравнивали с группой плацебо, критерием сравнения рассматривалось предотвращение потери и поддержание костной массы. Ранее кальцитонин в сочетании с кальцием успешно применялся нами при остеопорозе позвоночника и при вторичном остеопорозе при миеломной болезни.

Пациенты и методы

Группа изучения

Группу изучения составили 45 женщин с постменопаузальным остеопорозом, имеющие одиночный перелом дистального отдела лучевой кости. На основании клинических и лабораторных исследований были исключены заболевания, которые могли повлиять на метаболизм кальция (синдром мальабсорбции, заболевания печени, почек, крови и/или эндокринной системы). Все больные имели нормальные уровни сывороточного 25ОН витамина D и креатинина (<1,1 мг/дл). В исследование не входили больные, применяющие гормонозаместительную терапию или терапию другими препаратами, влияющими на метаболизм кальция. Больные были рандомизированы по 3 группам: 15 женщин (68,6± 5,7 лет, 22,8 лет после менопаузы) получали кальцитонин лосося (КТЛ) 100 МЕ/сут внутримышечно в сочетании с кальцием (Са) 1200 мг/сут (в виде кальция фосфата) в течение 10 дней каждого месяца; 15 женщин (71,7± 6,1 лет, 23 9 лет после менопаузы) получали только Са 1200 мг/сут в течение 10 дней каждого месяца; 15 женщин (66,9± 7,9 лет, 19,9 после менопаузы) получали плацебо.

У всех женщин наблюдалась естественная менопауза (менструации отсутствовали в течение, по крайней мере, 12 месяцев). Использовались одинаковые методы и сроки иммобилизации (6 недель). В течение 2 месяцев после иммобилизации проводилась реабилитация.

Морфометрические исследования

Всем больным выполнялась рентгенография не доминантной руки в положении ладонью к поверхности стола на расстоянии 1 м от рентгеновской трубки, с фокусом на середине 2 пястной кости. Получали отчетливое изображение кортикального отдела пястной кости с автоматическим измерением наружного (НД) и внутреннего (ВД) диаметров кости в миллиметрах тангенциально по отношению к продольной оси. Разница между наружным и внутренним диаметрами соответствовала толщине кортикального слоя пястной кости (КПК). Коэффициент вариации составил 0,7%, 2,0% и 2,4% соответственно для НД, ВД, КПК. На основании полученных данных вычислялись пястный индекс [(НД-ВД)/НД] и площадь кортикальной кости (КП), отношение площади кортикальной кости к общей площади кости (КП/ОП). Данные индексы, определяющие соотношение между массой и размерами кости, являются по информативности аналогами минеральной плотности кости.

Биохимические исследования

Исследовались образцы венозной крови и мочи, взятые утром натощак после ночного сна. Изучались уровни глюкозы, трансаминаз, ГГТ, креатинина, кальция, фосфора, общего белка, билирубина, ЩФ, тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), коагулограмма, суточная экскреция кальция с мочой (для подтверждения нормального выделения и реабсорбции кальция в почках). Сыворотки крови до изучения хранились при температуре -20 град. С. Все образцы исследовались одинаковыми методами. Коэффициент вариации во всех случаях не превышал 6%.

Наблюдение

Все пациенты проходили клиническое и лабораторное обследование каждые 3 месяца непосредственно после окончания цикла лечения. Повторное рентгенологическое исследование проводилось после 12 месяцев лечения. В табл. 1 представлена характеристика групп больных к началу исследования. Всем пациентам была предоставлена информация о возможных побочных эффектах с получением их согласия на участие в исследовании.

Табл.1. Характеристика больных

Статистические исследования

Представлены средние значения показателей и стандартные отклонения. Результаты, полученные в каждой группе, сравнивались с помощью вариантного анализа (ANOVA) и теста Фишера. Для оценки различий по сравнению с исходным уровнем использовались тесты Student или Wilcoxon.

Результаты

Показатели до и после 12 месяцев лечения представлены в табл. 2.

Табл. 2. Тартрат-резистентная кислая фосфатаза, щелочная фосфатаза, пястный индекс, отношение кортикальной площади к общей площади кости исходно и через 1 год лечения.

р - в соответствии с тестом Wilcoxon, ЩФ - щелочная фосфатаза

Рис. 1. Изменения (%) пястного индекса у женщин с переломами Коллиса, леченных КТЛ+Са, только Са и плацебо.

* р<0.005 vs Ca, * * p<0.0001 vs плацебо. ANOVA, тест Фишера.
Выявлены статистически значимые различия пястного индекса в группах КТЛ+Са и Са (р=0,005), КТЛ+Са и плацебо (р<0,0001), плацебо и Са (р<0,005). Аналогичные различия выявлены и при изучении КП/ОП.
В группе КТЛ+Са наблюдалось значительное снижение уровня ТРКФ (с 5,2± 2,2 до 3,0± 2,1 Ед/л, р=0,014), увеличение пястного индекса и КП/ОП (в обоих случаях р=0,001).

В группе Са изменений не выявлено. В группе плацебо отмечено снижение пястного индекса и КП/ОП (р=0,015 и р=0,007 соответственно). Изменения пястного индекса составили: в группе КТЛ+Са +12,8± 9,6%, в группе Са +2,9± 8,2%, в группе плацебо -7,0± 7,5% (рис. 1).

Обсуждение

Метод рентгенометрии, определяющий только кортикальную костную массу, часто использовался нами ранее с хорошим коэффициентом вариации. По информативности рентгенометрия не уступала денситометрии поясничного отдела позвоночника или предплечья.

Периостеальный и эндостеальный диаметры кости зависят от скорости костеобразования и резорбции. Увеличение с возрастом периостеального диаметра является результатом повышенного костеобразования, увеличение эндостеального диаметра - результатом повышенной эндостеальной резорбции.

Рентгенометрия является единственным методом, позволяющим измерить эти диаметры. Компьютерная томография более точно позволяет определить эндостеальный край кортикального слоя пястной кости и порозность кортикального слоя, исключая тем самым погрешности рентгенометрии. Как показали недавние исследования у больных остеопорозом, результаты измерения толщины кортикального слоя путем рентгенометрии или гистоморфометрии хорошо коррелируют с результатами других методов исследования костной массы. Ценность компьютерной томографии при определении костной массы подтверждена в нашем недавнем исследовании. Преимуществами рентгенометрии являются низкая лучевая нагрузка, невысокая стоимость, возможность хранения данных.

При переломах Коллиса общая и регионарная костная масса снижена. Уменьшение общей костной массы указывает на уменьшение слоя кортикальной кости, если учитывать, что последняя составляет 80% костной массы. Dias с соавт. путем рентгенометрии подтвердили уменьшение кортикального слоя пястной кости и наличие остеопороза при переломах Коллиса, что обосновывает применение рентгенометрии в целях мониторинга.

По данным Eastell с соавт., у женщин с переломами позвоночника и лучевой кости причиной переломов является быстрая потеря костной ткани. Различия в скорости потери костной ткани в каждом отдельном участке кости определяют локализацию перелома. Переломы Коллиса у женщин старше 50 лет рассматриваются как следствие остеопороза. Прогрессирующая потеря минеральной плотности кости в течение первых лет после перелома Коллиса прослежена Akesson с соавт., Hansen с соавт. (на 2,4% в год). В нашем исследовании в группе плацебо наблюдалось снижение костной массы на 7,0± 7,5%. Таким образом, женщины с переломом Коллиса быстро теряют костную массу и нуждаются в медикаментозном лечении.

Циклическое применение кальцитонина при постменопаузальном остеопорозе, предложенное нами несколько лет назад, рассматривается в настоящее время как наиболее рациональное лечение этого заболевания. Кальцитонин, по данным рентгенометрии, увеличивает костную массу, о чем свидетельствуют результаты настоящего исследования, более ранних исследований при остеопорозе позвоночника, миеломе (проводилась гистоморфометрическая оценка), а также исследований других авторов. Что касается места препаратов кальция в лечении остеопороза, этот вопрос остается предметом дискуссий. Эффективность зависит от того, какая соль кальция используется и в какой дозе. В нашем исследовании использовался фосфат кальция из расчета 1200 мг элементарного кальция в сутки. В группе больных, получавших только кальций, кортикальная масса не снижалась, что соответствует результатам других исследований. Chapuy с соавт. применяли фосфат кальция в сочетании с витамином D, при этом плотность кости в проксимальном отделе бедра увеличилась на 2,7%. В нашем исследовании прирост костной массы составил 2,9%, что подтверждает влияние кальция на кортикальную кость.

Заключение

Применение кальция в дозе 1200 мг в течение 10 дней каждого месяца предотвращает потерю костной массы при переломах Коллиса. Лечение кальцитонином лосося (МИАКАЛЬЦИК) в сочетании с кальцием позволяет не только предупредить потерю, но и значительно увеличить кортикальную костную массу. Данный эффект связан с ингибированием костной резорбции и, возможно, стимулирующим влиянием кальцитонина (Миакальцик) на костеобразование (эффект, который отсутствует у препаратов кальция).

Эффективность интраназальнои формы Миакальцика у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Наступление менопаузы, одного из проявлений закономерного процесса старения, характеризуется выраженным снижением и последующим выключением функции яичников. К поздним метаболическим нарушениям, возникающим в организме женщины на фоне дефицита половых гормонов, относится первичный постменопаузальный остеопороз, клиническим проявлением которого служит возникновение переломов костей при незначительной травме. Так как при постменопаузальном остеопорозе наблюдается повышение скорости костного метаболизма с преобладанием резорбции над костеобразованием, к первой линии терапии относятся антирезорбтивные средства: препараты женских половых гормонов, бисфосфонаты, кальцитонин, антиэстрогены.

Для профилактики и лечения климактерических расстройств, в том числе первичного постменопаузального остеопороза, патогенетически обосновано использование заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Тем не менее, существуют субъективные и объективные факторы, ограничивающие применение препаратов натуральных половых гормонов в климактерии. При наличии противопоказаний или отказе больной от ЗГТ возникает необходимость использования альтернативных препаратов. Обладая мощным антирезорбтивным действием, синтетический кальцитонин лосося может быть использован при отсутствии возможности применения ЗГТ.

Кальцитонин вырабатывается особыми клетками щитовидной железы и регулирует метаболизм кальция в организме, блокируя дифференцировку, а также снижая активность остеокластов, разрушающих костную ткань. В течение многих лет в клинической практике кальцитонин (Миакальцик) использовался в виде инъекций. Появление интраназальной формы Миакальцика позволило снизить частоту возникновения побочных эффектов и улучшить приемлемость препарата.

Цель исследования

Изучение эффективности интраназальной формы Миакальцика при постменопаузальном остеопорозе с учетом выраженности болевого синдрома.

Материалы и методы

В открытое проспективное исследование включено 30 женщин в возрасте от 40 до 67 лет (ср. возраст 57,7±7,3) с продолжительностью менопаузы от 2 до 18 (ср. 8,7±5,4) лет. В исследование не включали пациенток с тяжёлой патологией печени и почек, эндокринопатиями. Критерием исключения также служил приём глюкокортикоидов, противосудорожных препаратов, бисфосфонатов, гиполипидемических средств, препаратов ЗГТ в течение ближайших 6 месяцев до начала исследования. Основным критерием включения в исследование было снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника - остеопороз и/или выраженная остеопения. Исходно снижение МПКТ в пояснице (L2 - L4) составило в среднем -2,76±0,44 СО по сравнению с молодыми здоровыми женщинами (по Т-критерию). В исследуемую группу вошли девять пациенток (30%) с синдромом постовариэктомии.