Файл: ПЕРВЫЕ ДНИ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ.doc

Хрящи играют важную роль в функционировании опорно-двигательной функции организма. Пластинка роста и вторичные центры окостенения являются основными центрами костного роста, и рост кости следует за процессом окостенения хрящевой полости. Процесс хрящеобразования способствует остеогенезу, высвобождая необходимое пространство и секретируя паракриновые вещества. Другим видом хрящей, который также играет важную роль в функционировании опорно-двигательной системы, является суставной хрящ. Этот вид хрящей дает соединениям необходимую эластичность для ослабления вибраций при движении и мышечной активности. И, наконец, важнейшей функцией хрящей является образование костной мозоли. Заживление перелома происходит в результате процесса окостенелости полости хряща, за исключением некоторых случаев (например, стабильная внутренняя фиксация переломов).

Важное значение кальциотропных гормонов в общей функции хрящевой ткани и, в особенности, в процессах заживления при переломах не было глубоко изучено до недавнего времени.

Влияние кальцитонина на кальциноз пластинки роста было продемонстрировано в экспериментах in vitro на первичных культурах хондроцитов пластинок роста курицы. Влияние кальцитонина на пластинки роста также может быть экспериментально изучено у подрастающих мышей, так как метаболическая функция пластинки роста очень значительна во время роста. При использовании мышиной модели растущего скелета 40 мышам мужского пола в возрасте 5 дней ежедневно подкожно вводили 0.2 МЕ кальцитонина лосося, в то время как остальным 40 мышам вводили плацебо. Пластинка роста и метафиз проксимальной большеберцовой кости исследовались гистологически и гистоморфометрически на 7, 14, 21 и 28 дни с начала исследования. Измерялись толщина пластинки роста, клеточное число колонок репродуктивной зоны, вес животного и длина правой большеберцовой кости. Ускорение скелетного роста обнаружилось у животных, которым вводился кальцитонин, что выражалось в увеличении толщины пластинки роста, увеличении клеточного числа растущего хряща и увеличении длины большеберцовой кости (Рис. 1). Данные результаты совпадали с данными других исследователей.

In vitro исследования хондроцитарных культур с использованием низких концентраций кальцитонина (0.5%) в виде щитовидного экстракта показали более чем двукратный рост клеточной пролиферации и значительное увеличение выработки гликозаминогликана. Аналогичные результаты при приеме кальцитонина были обнаружены при образовании компонентов костной матрицы, таких как протеогликены и коллаген II типа.

Действие кальцитонина на костную ткань в области метафиза проявляется в развитии качественной костной массы в области диафиза, при этом кортикальная кость обладает более качественными показателями, чем у животных, не принимавших кальцитонин.

Рис. 1. Изменение длины большеберцовой кости (мм) во время исследования. По сравнению с группой плацебо в группе кальцитонина скелетарный рост увеличен.

Влияние кальцитонина на суставной хрящ

Учитывая положительное влияние кальцитонина на пластинку роста и заживление переломов, логично предположить, что этот гормон оказывает действие и на суставной хрящ, в особенности при остеоартрите. До сих пор обсуждается сравнительная значимость процессов хрящеобразования и костеобразования в момент возникновения остеоартрита и при его прогрессировании.

В экспериментальном исследовании на кроликах, у которых различными методами были созданы нарушения хряща, было показано, что кальцитонин оказывает защитное действие на хрящи, и такое действие превосходит по силе действие противовоспалительных препаратов. Костная ткань, синовиальный и суставной хрящи находятся в состоянии гиперметаболизма, которое развивается в нестабильных соединениях. Усиленные процессы костеобразования, вероятно, оказывают влияние на процессы хрящеобразования. Во время проведения экспериментального исследования на собаках с остеоартритом было отмечено раннее и продолжительное увеличение содержания маркеров резорбции кости в моче и сыворотке. Кальцитонин значительно снижал уровни этих маркеров и степень тяжести проявлений остеоартрита. Чем дольше продолжался прием кальцитонина, тем меньше было областей поражения остеоартритом (Рис. 2). При использовании модели кроликов с экспериментальным остеоартритом, у животных, лечившихся инъекциями кальцитонина, были отмечены четко выраженная регенерация поверхности суставного хряща, увеличение слоев гиалиновой зоны и уменьшение образований остеофитов.

В in vitro культурах хондроцитов бедра и колена пациентов с остеоартритом, кальцитонин снижал коллагенолитическую активность и существенно стимулировал присоединение хондроцитов к фибронектину.

Рис. 2. Изменения молярного соотношения пиридолина (Pyr)/ деоксипиридолина (D-Pyr) в различные промежутки времени после операции иссечения крестообразной связки (ACLT) или SHAM-операции ( Manicourt et al. 1999)

Влияние кальцитонина на иннервацию и васкуляризацию костной мозоли

Васкуляризация костной мозоли играет важную роль в ее созревании, так как это способствует постепенному замещению хрящевой мозоли на костную ткань. Паракриновые вещества (факторы роста), такие как простагландины, IGF, TGF-?, стимулируют ангиогенез. Генетически связанный с кальцитонином пептид (ГСКП) является нейропептидом, регулирующим ангиогенез костной мозоли. Костные нейропептиды могут действовать как прямые регуляторы функции остеобластов. Такая регуляция в процессе заживления переломов выражается в непрямом позитивном реагировании клеток сосудов эндотелия, моноцитов и гистиоцитов.

В недавних экспериментальных и клинических исследованиях доказана взаимосвязь костные нервов со многими костными функциями, такими как ремоделирование кости, заживление переломов и псевдоартроз. Было отмечено, что неповрежденная иннервация очень важна для нормального восстановления перелома, так как повреждение нерва вызывает образование большой, но механически недостаточной мозоли в области перелома. В экспериментальном исследовании на крысах с переломом большеберцовой кости после удаления седалищного нерва показано, что у этих животных возникают избыточные концентрации ГСКП в волокнах сенсорного нерва мозоли. Важно отметить, что ГСКП обладает сильным сосудорасширяющим действием. Это является причиной возникновения огромной мозоли после удаления седалищного нерва. Предполагается, что кальцитонин и другие кальциотропные гормоны (РТН, 1,25-(ОН)₂-D₃), способствуют выработке других стимулирующих веществ костной матрицы, таких как нейтральные протеазы.

Экспериментальные данные о действии кальцитонина на заживление переломов

Существует много экспериментальных исследований о влиянии кальцитонина на заживление переломов. Все эти исследования были проведены на крысах или кроликах с искусственными переломами. Вводимая доза составляла 2 - 5 МЕ кальцитонина лосося в зависимости от вида, возраста и веса животного. Изучались следующие параметры: гистология костной мозоли, содержание кальция, костных ферментов, задержка радиоактивных изотопов, биохимический анализ сыворотки крови, мочи, ткани мозоли, механические характеристики мозоли.

В шестнадцати исследованиях изучали влияние кальцитонина на вторичное (остеохрящевое) образование мозоли. В пяти из этих исследований было невозможно определить какое-либо положительное влияние кальцитонина на излечение переломов у животных. В двух других исследованиях кальцитонин снижал образование коллагена и уровень минерализации.

Тем не менее, в девяти других исследованиях было выявлено положительное влияние кальцитонина на процесс заживления переломов, доказанное гистологическими, биохимическими, иммуногистохимическими и радиологическими методами. Авторы этих исследований сделали вывод, что кальцитонин стимулирует окостенение хрящевой полости в процессе заживления перелома, что приводит к увеличению хрящевой мозоли и более быстрому ее созреванию. Противоречивые данные различных авторов можно объяснить неадекватной или очень высокой дозировкой кальцитонина, что привело к вторичному гиперпаратиреодизму в результате гипокальциемии.

В случаях первичного излечения переломов без наличия процесса окостенения хрящевой полости, кальцитонин не имеет никакого воздействия на этот процесс, хотя его введение ингибирует возникновение регионального остеопороза под материалами фиксации.

Влияние кальцитонина на заживление переломов у людей

Влияние кальцитонина на процесс заживления переломов у людей иизучено недостаточно. В некоторых клинических исследованиях было установлено, что существует клиническое и радиологическое улучшение у пациентов с недавними переломами, ускорение образования радиологически видимой мозоли, а также клиническое улучшение у пациентов с болезнью Педжета с множественными переломами.

Проводились клинические исследования влияния местных инъекций кальцитонина у пациентов с такими повреждениями опорно-двигательной системы, как включение костных трансплантантов, восстановление костных кист после стоматологических операций, замедленное заживление переломов. Показано ускорение и улучшение процессов заживления переломов после введения кальцитонина. Также доказано значительное обезболивающее действие кальцитонина у пациентов с остеопорозными переломами позвоночника (Рис.3).

Рис. 3. Шкала боли (VAS шкала) в состоянии стоя.

Влияние кальцитонина на региональный и иммобилизационный остеопороз

Иммобилизация является основной причиной регионального остеопороза. Патогенез иммобилизационного остеопороза включает множество факторов, но основной причиной является снятие механической нагрузки с кости. Иммобилизация возникает при переломах и обычно продолжается на протяжении длительного времени. В таких случаях потеря костной массы возникает очень быстро и обширна по площади. Восстановление потерянной костной массы, в большинстве случаев, постепенно достигается по мере возвращения к обычным механическим нагрузкам. В случаях, когда это невозможно, необходим прием антирезорбентов. Показано, что кальцитонин эффективно предотвращает потерю костной массы.

Региональный остеопороз является специфичной формой иммобилизационного остеопороза, развивающегося в месте перелома и суставных частях вокруг перелома. Остеопороз является следствием не только иммобилизации, но и вазомоторных нарушений. Остеопороз, развивающийся после перелома и длительной иммобилизации, особенно значительно влияет на метафизные области и запястную и предплюсневую кости.

После проведения внутренней фиксации перелома металлическими пластинами и шурупами, без гипсования, региональный остеопороз развивается под металлической пластиной. Этот вид остеопороза развивается как в результате стрессовой нагрузки, так и в результате локальных эндостеальных и периостеальных сосудистых повреждений.

Кальцитонин частично ингибирует остеопороз под пластиной и улучшает механические свойства экспериментальных остеотомий. Было обнаружено, что, кроме механического улучшения в области остеотомии, происходит улучшение механических параметров непораженной конечности. Эти данные доказывают эффективность кальцитонина в отношении изменения микроархитектуры кости.

Также важно отметить влияние кальцитонина на предотвращение потери костной массы при хирургических вмешательствах, в особенности у пациентов с переломами бедра. Такое действие кальцитонина подтверждается снижением соотношений гидроксипролин/креатинин и кальций/креатинин. У пациентов старшего возраста с переломами введение кальцитонина сразу после операции имеет большую клиническую ценность, так как ускоряет заживление перелома, предотвращает возникновение регионального остеопороза и способствует более быстрой мобилизации пациентов в результате анальгетического действия кальцитонина.

В перспективном клиническом исследовании действия 200 МЕ кальцитонина лосося в форме назального аэрозоля, вводимого ежедневно на протяжении трех месяцев у пациентов со свежим переломом бедра, было обнаружено, что кальцитонин предотвращает потерю костной массы в неповрежденном бедре после трех месяцев лечения. Этот положительный эффект в области шейки бедра оставался статистически значимым после прекращения лечения.

Влияние кальцитонина на механические свойства кости

В экспериментах на кроликах показано, что после 12 - недельного лечения кальцитонином (6 МЕ ежедневно) наблюдается более значительное наполнение перелома и улучшается его жесткость. Более того, в поясничном отделе позвоночника овариэктомированных Wistar крыс наблюдаемое улучшение параметров жесткости и наполнения перелома было намного больше при комбинированном приеме кальцитонина лосося (10µг/кг пять раз в неделю) и hPTH (1-38) (100µг/кг пять раз в неделю).

У овариэктомированных овец предел прочности при кручении и жесткость при кручении бедра были существенно улучшены при приеме 50 или 100 МЕ кальцитонина. Это действие не было дозозависимым, а различия в исследуемых параметрах не были статистически достоверны. С другой стороны, предельная выдержка нагрузок сжатия была существенна улучшена, и это действие зависело от дозы кальцитонина.

В настоящее время проведено всего несколько исследований на животных с целью выяснения влияния кальцитонина на механические свойства кости. Также не было опубликовано ни одного клинического исследования. Имеющиеся результаты свидетельствуют о необходимости проведения таких исследований.

Выводы

Систематически принимаемый кальцитонин очень существенно влияет на процессы хряще- и костеобразования при травмах опорно-двигательного аппарата. В экспериментальных исследованиях на животных, принимавших кальцитонин, получены доказательства кальцификации пластинки роста и ускорения скелетного роста под влиянием кальцитонина. Более того, показано, что у животных с экспериментальным остеоартритом кальцитонин снижает степень тяжести поражения остеоартритом суставных хрящей животных. Под влиянием кальцитонина ускоряется созревание хрящевой мозоли, однако требуются дополнительные исследования для определения точной дозировки. Получены данные клинического и радиологического улучшения у пациентов, принимающих кальцитонин, при различных травмах. Доказана эффективность кальцитонина в предотвращении иммобилизационного остеопороза, в существенном снижении индекса боли у пациентов с травмами. Необходимы дальнейшие клинические исследования о влиянии кальцитонина на травмы опорно-двигательной системы у людей.