Файл: Классификация по химическому строению.doc

Применение

-при ревматизме

-при мышечных и суставных болях

-при невралгиях

Местное использование малых концентраций улучшает процессы регенерации, с

тимулирует эпителизацию поврежденной слизистой оболочки,

оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и анестезирующее действие.

Побочные эффекты

Тошнота, боли в брюшной полости, поносы.

Аллергические реакции.

Гемолитическая анемия, лейкопения.
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 (ЦОГ-2)

В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1.
Открыты две основные изоформы ЦОГ:

ЦОГ-1 обеспечивает синтез ПГ , регулирующихфизиологическую активность клеток

Структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток.

ЦОГ-2 обеспечивает синтез ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации

В норме обнаруживается в большинстве тканей лишь в следовых количествах

(за исключением головного мозга и коркового вещества почек), однако на фоне развития воспаления экспрессия ЦОГ-2 резко увеличивается.

ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматической сети, а ЦОГ-2 - как в эндоплазматической сети, так и в ядерной мембране (причем ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы арахидоновой кислот, которые мобилизуются под влиянием различных стимулов).

В структуре ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеются различия

Присутствие небольшой боковой цепи валина в ЦОГ-2 приводит к появлению новой полости (отсутствующей в ЦОГ-1), с которой взаимодействуют селективные ингибиторы ЦОГ-2.

---

В последние годы изучается роль ЦОГ-2

1) в регуляции физиологических процессов, выходящих за рамки воспаления (эмбриогенез, репродукция)

2) некоторые формы патологии ЦНС (эпилепсия, инсульт)

3)атеросклеротическое поражение сосудов

4) злокачественные новообразования (аденоматоз, рак толстой кишки)

5) остеопороз

6)бронхиальная астма.

При патологической активации клеток микроглии, выполняющие роль фагоцитирующих клеток в ЦНС, они экспрессируют ЦОГ-2.

При этом ингибирование ЦОГ-2 вызывает подавление апоптоза нейронов.

Это позволяет частично объяснить данные клинических исследований о том, что НПВС замедляют развитие симптомов болезни Альцгеймера.

КОКСИБЫ – СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (СЕЛЕКТИВНЫЕ) ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2.

Эти первые находки привели к формулированию гипотезы о том, что избирательное угнетение ЦОГ-2 приведет к подавлению патологии - воспаления и боли, не затрагивая физиологических, ЦОГ-1-регулируемых процессов в желудке, почках и тромбоцитах, то есть не вызывая побочных эффектов. Данная гипотеза стимулировала интенсивный поиск селективных ингибиторов ЦОГ-2, и с 1999 года на рынке лекарств появились такие высокоизбирательные ингибиторы ЦОГ-2, как целекоксиб и рофекоксиб (последний в настоящее время не используется).
Однако в настоящее время показано, что ЦОГ-2 экспрессируется и участвует не только в патологических процессах. В некоторых тканях ЦОГ-2 синтезируется постоянно, то есть также является «конститутивным» ферментом. ЦОГ-2 постоянно присутствует в головном и спинном мозге, почках, костной ткани (Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, et al., 2000; Warford-Woolgar L, Peng CY, Shuhyta J, et al., 2006). Данный фермент экспрессируется в эпителии матки в отдельные периоды на ранней стадии беременности и играет важную роль в ангиогенезе, необходимом для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и формирования плаценты, в неонатальном развитии плода (поэтому применение ЦОГ-2 ингибиторов противопоказано при беременности) (Wallace JL, 1999; Xu Y, Knipp GT, Cook TJ, 2005). ЦОГ-2 также экспрессируется в тканях при разрешении воспаления слизистой, заживлении ран и язв. Следовательно, ингибиторы ЦОГ-2 замедляют заживление язв желудка (за счет влияния на факторы роста и ингибирование ангиогенеза) и могут не подойти пациентам, у которых уже существует язвенный дефект (Poonam D, Vinay CS, Gautam P, 2005; Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, 2005; Wallace JL, e.a, 1998). Имеются отдельные сообщения о том, что ЦОГ-2 может, как и ЦОГ-1, играть важную роль в защите слизистой желудка.

---

Кроме ингибирования циклооксигеназ, НПВС способны действовать и через другие механизмы. Имеет значение действие препаратов на клеточную инфильтрацию в поздние стадии острого воспаления. НПВС угнетают хемотаксис моноцитов и способность сегментоядерных гранулоцитов к фагоцитозу (Tanaka S, Tatsuguchi A., Futagami S., et al., 2006). Кроме того, они подавляют экспрессию и синтез молекул адгезии в эндотелии и тем самым уменьшают краевое стояние и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, чем снижают их флогогенную активность: снижение уровня инфильтрации очага воспаления снижает выработку антикейлонов, токсичных свободных радикалов и других лейкоцитарных факторов, что приводит к уменьшению митотической и синтетической активности фибробластов (Cryer В. Feldman M., 1998; Eisele G, Schwedhelm E, Scheiffer B, et al., 2004). Таким образом, происходит умеренное подавление пролиферативной стадии воспаления. Имеются данные о стабилизации мембран лизосом под действием НПВС, что препятствует высвобождению из них гидролитических ферментов. НПВС могут снижать активность биосинтеза гистамина, серотонина и брадикинина, что также способствует подавлению воспаления на любой стадии. Предполагают, что НПВП тормозят активность фактора транскрипции NFkB, ингибируя, таким образом, стимуляцию оксид азот-синтетазы (Насонов Е.Л., 2001; Pelletier IP. 1999).

Достаточно давно было отмечено, что парацетамол и некоторые производные пиразолона (феназон, метамизол) слабо влияют на синтез простагландинов в периферических тканях, но подавляют продукцию простагландинов в ЦНС (Vane JR. 1971; Flower RJ, Vane JR, 1972). В последние годы появились сведения о том, что в ЦНС экспрессирован третий, отличный от первых двух тип ЦОГ, названный ЦОГ-3. Высказывается предположение, что она является разновидностью фермента ЦОГ-1 (Chandrasekharan NV, e.a, 2002; Swierkosz TA, e.a, 2002). Ингибирование ЦОГ-3 головного мозга сопровождается подавлением боли и снижением температуры тела при лихорадке. Таким образом, ингибирование ЦОГ, в первую очередь ЦОГ-2 и подавление синтеза простагландинов приводит к уменьшению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отёк, боль и лихорадка.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ встречаются гораздо реже.

Рекомендуются:

-при высоком риске желудочно-кишечных кровотечений

-при приеме больших доз НПВС

---

Целекоксиб

Также эффективен как напроксен при остеоартрите и и ревматоидном артрите.

Время достижения максимальной концентрации 1,7-2,1 часа.

Период полувыведения 9-10,5 часов.

Суточная доза 200-400 мг.

Обычно дается 2 раза в день.

Подвергается полному метаболизму в печени и может приниматься во время еды.

Противопоказан лицам с аллергией на сульфаниламиды.

Рофекоксиб

Время достижения максимальной концентрации 2-3 часа.

Период полувыведения 17 часов.

Суточная доза 12,5-25 мг.

Может применяться 1 раз в сутки.

Биодоступность выше 90%.

Таблетки и суспензии биоэквивалентны.

Метаболизируется до неактивных продуктов, больше половины препарата выделяется с мочой в виде метаболитов.

ОКСИКАМЫ - ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2.

Нимесулид

Высокое противовоспалительное и анальгетическое действие. Пролонгированный эффект.

Биодоступность: 100.

Время достижения максимальной концентрации 1,2-3,2 часа.

Период полувыведения 1,8-4,7 часа.

Суточная доза 100-200 мг

Применение

-хронически текущие ревматические заболевания

-невралгии, миалгии, травматические воспаления мягких тканей, опорно-двигательного аппарата.

Побочные эффекты

-умеренная ульцерогенная активность

-головокружение, бессоница, депрессия

Мелоксикам

Биодоступность: 100.

Время достижения максимальной концентрации 5-6 часов.

Период полувыведения 20 часов.

Суточная доза 7,5-15 мг.

Печеночная или почечная недостаточность не нарушают фармакокинетику.

Пироксикам

Анальгетический эффект сильнее, чем у ибупрофена, напроксена и бутадиона

Действует длительно.

Период полувыведения – 36-50 часов.

Время достижения пика концентрации 2-4 часа.

Доза

---

10-40 мг. Интервалы 12-24 часа.

Максимальная суточная доза 40 мг.

Хорошо проникает в суставы, не повреждая хрящевой ткани.

---