ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 7795
Скачиваний: 16
625
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
К редким причинам мужского гермафродитизма относят насле-
дуемые по аутосомно-рецессивному типу, врожденные нарушения
биосинтеза тестостерона, обусловленные дефектом одной из не-
скольких ферментных систем, участвующих в синтезе тестостеро-
на в надпочечниках и гонадах. Мужской псевдогермафродитизм
может быть обусловлен не только недостаточностью биосинтеза
тестостерона, но и нарушением механизма его действия, включая
образование комплекса «стероид–рецептор», транслокацию ком-
плекса в ядро или восстановление в 5
α
-положении. К ним относят
недостаточность 5
α
-редуктазы и дефект рецептора к ЛГ.
Нарушения дифференцировки гонад
Синдром Тернера
обусловлен полной или частичной моно-
сомией по X-хромосоме, представленной во всех или в части кле-
ток организма. Возможны мозаичные варианты — 45 XО/46 XX,
45 XО/46 XY. Изредка обнаруживают структурные аномалии
X-хромосомы: изохромосому по длинным плечам, делецию ко-
роткого или длинного плеча. Аномалии X-хромосомы приводят
к нарушению экспрессии генов, контролирующих дифференци-
ровку и функцию яичников. В результате возникает двусторон-
ний гонадный дисгенез — гонады представлены стреками. Кроме
того, страдают гены аутосом, контролирующие рост и дифферен-
цировку соматических клеток. Это приводит к низкорослости и
развитию множества других соматических аномалий: высокого
нёба, деформации ушных раковин, короткой шеи, низкой скоро-
сти роста волос, крыловидных складок шеи, пороков сердца, по-
роков развития почек — подковообразной почки и др.
Синдром чистой агенезии (дисгенезии) гонад
. Этот син-
дром обусловлен точечными мутациями генов X-хромосомы (при
кариотипе 46 XX) или мутацией гена
SRY
Y-хромосомы (при ка-
риотипе 46 XY — синдром Свайера). Симптомы дизэмбриогенеза,
свойственные синдрому Тернера, отсутствуют (чистая агенезия).
Характерны нормальный рост, недоразвитые ВПП и выраженный
половой инфантилизм, первичная аменорея. Наружные половые
органы сформированы по женскому типу. У больных с чистой аге-
незией гонад и кариотипом 46 XY иногда происходит вирилиза-
ция наружных половых органов.
Дисгенезия тестикул
.
Смешанная дисгенезия (асимметричный гонадный дис-
•
генез), гонады сформированы асимметрично. Внутренние
половые органы представлены с одной стороны стреком, с
другой — яичком, функция которого, как правило, сохра-
нена. Кавернозные тела сформированы достаточно. При
смешанной форме производные мюллерова протока сфор-
мированы лучше на стороне стрека, благодаря чему в пубер-
тате возможно удовлетворительное формирование мужских
ВПП. У пациентов находят хромосомные аномалии в виде
мозаицизма 45 XО/46 XY.
626
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Билатеральная форма (дисгенетичный ложный мужской
•
псевдогермафродитизм) — характерен двусторонний те-
стикулярный дисгенез с недостаточной функцией клеток
Лейдига и Сертоли. При кариотипе 46 XY присутствуют
структурные аномалии Y-хромосомы. Наружные гениталии
бисексуальны, внутренние половые органы — женские. Для
билатеральной формы характерен гипогонадизм (вслед-
ствие неспособности яичек вырабатывать тестостерон).
Истинный гермафродитизм
(синдром двуполых гонад) —
редкая патология, при которой у индивидуума присутствуют
элементы овариальной и тестикулярной тканей. Возможная при-
чина — транслокация гена
SRY
с Y- на X-хромосому. Яичко и яич-
ник могут быть сформированы по отдельности или же в гонаде
(
ovotestis
) присутствуют и овариальная, и тестикулярная ткани.
Кариотип чаще нормальный женский, реже — мужской, характе-
рен мозаицизм. Клинические проявления истинного гермафро-
дитизма разнообразны и обусловлены активностью овариальной
или тестикулярной ткани. Наружные половые органы имеют би-
сексуальное строение.
Этиология
В основе нарушения нормального хода эмбриогенеза у пациен-
тов с синдромом гермафродитизма могут лежать как наследствен-
ные, так и экзогенные причины.
Половые хромосомы: количественные и качественные хро-
•
мосомные нарушения (точечные генные мутации, делеции,
транслокации).
Аутосомы: мутации генов.
•
Экзогенные факторы в критические периоды эмбриогенеза
•
(8 нед беременности): интоксикации, облучение, интрана-
тальные факторы (андрогенпродуцирующие опухоли, при-
ем матерью препаратов с андрогенной активностью и др.).
Патогенез
Формирование пола происходит в несколько этапов: детерми-
нация генетического пола; дифференцировка гонад с определени-
ем гонадного пола и потенциального направления репродуктивной
функции; формирование гормонального пола с преобладанием тех
или иных половых гормонов; формирование соматического и граж-
данского пола, определяющего половое воспитание. Существует
множество моделей, где рассмотрены взаимодействия генов в ходе
половой дифференцировки. Согласно одному из вариантов, ген
SRY
подавляет экспрессию единственной копии гена
DAX1
у плода
с кариотипом 46 XY, при этом происходит формирование плода по
мужскому типу. При отсутствии гена
SRY
процесс гонадной диффе-
ренцировки контролирует ген
DAX1
(представлен двойной копией
у плода с кариотипом 46 XX), что приводит к формированию яич-
ника (рис. 16-1, см. цв. вклейку).
627
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Таким образом, генетическую детерминацию пола и потен-
циальные пути развития гонад определяют гены, но развитие
внутренних и наружных половых органов по мужскому типу —
факторы, секретируемые гонадами плода.
Диагностика
Анамнез
Помимо обычных вопросов, касающихся семейного анамнеза,
у пациенток с первичной аменореей, бесплодием и скудным ово-
лосением (или его отсутствием) необходимо выяснить, имеют ли
ближайшие родственники по материнской линии подобные нару-
шения. Это, а также указание на проведение операций по поводу
одно- или двусторонней паховой грыжи в детском возрасте может
свидетельствовать о синдроме тестикулярной феминизации. При
сборе анамнеза следует обратить внимание на характер и темпы
роста в детском и подростковом возрасте. Опережение линейно-
го роста в первые годы жизни и его замедление или прекращение
к 9–10 годам (из-за раннего закрытия хрящевых зон роста в ко-
стях) может свидетельствовать в пользу дисфункции коры надпо-
чечников вследствие гиперандрогенемии. Это заболевание может
быть выявлено и при раннем появлении полового оволосения.
Физикальное обследование
Оценка телосложения, особенно при значительных отклоне-
ниях от основных размеров, позволяет ретроспективно оценить
особенности периода полового созревания. Так, евнухоидное те-
лосложение чаще формируется при различных формах гипогона-
дизма, в основе которых могут находиться и нарушения половой
дифференцировки (агенезия или дисгенезия гонад, истинный
гермафродитизм). Если половой инфантилизм сочетается с нару-
шением роста и стигмами дизэмбриогенеза, то при соответствую-
щих изменениях генотипа диагноз синдрома Тернера не вызывает
сомнений. Пальпаторное определение гонад в больших половых
губах или по ходу паховых каналов позволяет заподозрить нали-
чие ложного мужского гермафродитизма. На это может указывать
и отсутствие матки при вагинальном или ректальном исследова-
нии.
Лабораторные исследования
Определение хромосомных (с помощью кариотипирования) и
генных нарушений для более точного дифференциального диагно-
за позволяет упростить диагностику варианта гермафродитизма.
Это касается определения мутаций генов:
CYP
(21, 17, 11) — для
дифференциальной диагностики врожденных нарушений надпо-
чечникового стероидогенеза (ВДКН);
AR
— для подтверждения
синдрома тестикулярной феминизации;
SRD5A2
— для подтверж-
дения дефицита 5
α
-редуктазы.
Высокое содержание гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) характерно
для нарушений гонадной дифференцировки — гипергонадотроп-
628
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
ного гипогонадизма (чистой агенезии гонад, синдрома Тернера,
билатеральной дисгенезии яичек). При гормональном обследо-
вании пациентов с синдромом нечувствительности к андрогенам
находят высокие показатели тестостерона, так как гормональная
функция правильно сформированных тестикул не страдает. Уро-
вень эстрадиола может быть повышен за счет периферической
конверсии тестостерона. Соотношение ЛГ/ФСГ повышено за счет
отсутствия влияния тестостерона на гонадотропную функцию.
В тех ситуациях, когда эндокринная функция гонад по тем или
иным причинам неясна, возможно применение пробы с ХГЧ или
агонистами люлиберина. Эта проба может быть использована для
определения потенциального направления половой адаптации у
пациентов со смешанной дисгенезией тестикул. Значительно слож-
нее решается вопрос при гормональном обследовании пациентов
с дефектами биосинтеза тестостерона и гормонов надпочечников.
Их диагностика основана на определении уровня тестостерона,
глюко- и минералокортикоидов, а также их предшественников.
Для диагностики этих форм применяют стимуляционную пробу
синтетическими аналогами АКТГ (синактеномом-депо
♠
). Это ис-
следование также информативно при гормональной диагностике
ВДКН, особенно его неклассической (постпубертатной) формы.
Инструментальные исследования
Проводят УЗИ и КТ малого таза, но максимальную информа-
цию о состоянии внутренних половых органов дает их визуаль-
ный осмотр с последующей биопсией и удалением по показаниям
(лапароскопически).
Алгоритм дифференциальной диагностики гермафродитизма
представлен на рис. 16-2.
Лечение
Хирургическая коррекция пола
предусматривает форми-
рование наружных гениталий в зависимости от выбранного пола
(с помощью феминизирующей или маскулинизирующей рекон-
струкции), а также решение вопроса о судьбе гонад.
В настоящий момент, учитывая высокий риск развития опу-
холей, не вызывает сомнений необходимость двусторонней го-
надэктомии всем пациентам, адаптируемым в женском поле с
кариотипом 46 XY или компонентом Y-хромосомы в случае мо-
заичных вариантов (истинного гермафродитизма, дисгенезии го-
над, синдрома тестикулярной феминизации).
Гормональная терапия
пациентов с женским гражданским
полом состоит в коррекции явлений гипогонадизма, а также в
предотвращении проявлений посткастрационного синдрома у
больных, перенесших гонадэктомию.
Монотерапия эстрадиолом: эстрофем
•
♠
, прогинова
♠
.
Комбинированные пероральные контрацептивы: фемоден
•
♠
,
мерсилон
♠
, новинет
♠
, логест
♠
, диане-35
♠
, жанин
♠
.
629
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Рис. 16-2.
Дифференциальная диагностика различных форм гермафродитизма.
Препараты ЗГТ для коррекции постменопаузальных рас-
•
стройств: двухфазные — фемостон
♠
, циклопрогинова
♠
; мо-
нофазные — клиогест
♠
, климодиен
♠
.
Когда половые расстройства — следствие врожденных наруше-
ний надпочечникового стероидогенеза (пациенты с ВДКН), то для
замещения дефицита глюко- и минералокортикоидов применяют
их синтетические аналоги. Для лечения низкорослости у пациен-
тов с синдромом Тернера назначают гормон роста (генотропин
♠
,
нордитропин
♠
) из расчета 0,33 мг/кг в неделю. Для гормональ-
ной терапии больных с мужским гражданским полом использу-
ют пролонгированные препараты тестостерона — сустанон-250
♠
,
омнадрен 250
♠
(100–150, до 200 мг).
СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ЖЕНЩИН
Гиперандрогения — клинический синдром, объединяющий
наиболее типичные клинические проявления избытка андроге-
нов (гирсутизм, акне и алопецию) в периферической крови и/или
повышения их активности.