ВУЗ: Не указан

Категория: Не указан

Дисциплина: Не указана

Добавлен: 02.10.2020

Просмотров: 8070

Скачиваний: 16

ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
background image

630

Глава 16  

  Репродуктивная эндокринология

Клиническая картина

Клиническая картина гиперандрогении может варьировать от 

мягкой дефеминизации (легкого гирсутизма без биохимических 
маркеров гиперандрогении) до выраженной визилизации (ви-
рильного синдрома). Симптомы гиперандрогении включают как 
типичное поражение волосяных фолликулов или сальных желез, 
так и репродуктивные нарушения (аменорею и бесплодие). Пери-
ферическими эффектами избытка андрогенов являются симпто-
мы андрогензависимой дермопатии.

 Акне

 — заболевание волосяных фолликулов и сальных желез 

вследствие закупоривания выводных протоков. В период физио-
логической пубертатной гиперандрогении юношеские акне ти-
пичны для 50% подростков. Сохранение акне у женщин старше 
20 лет может указывать на гиперандрогению. Одним из патоге-
нетических звеньев возникновения акне является гиперандроге-
ния. Однако никакой ассоциации между степенью тяжести акне 
и уровнем тестостерона в периферической крови не выявлено. 
Наличие акне у 30-45% женщин старше 20 лет вызвано СПКЯ. За-
болевание может сопровождаться 

себореей

 — гиперпродукцией 

секрета сальных желез под влиянием андрогенов избирательно 
на волосистой части головы, в области лица, на груди и спине (в 
межлопаточном пространстве и области плеч). Себорея — один из 
предрасполагающих факторов развития акне.

В физиологических условиях андрогены стимулируют не толь-

ко функцию сальных желез, но и волосяных фолликулов, по-
скольку в дериватах кожи присутствуют рецепторы к андрогенам. 
Волосяной фолликул — структура, обладающая цикличным рит-
мом, жизненный период которой состоит из последовательной 
смены стадий роста и покоя. Реакция волосяных фолликулов на 
андрогены зависит от их локализации: в лобной и теменной обла-
сти длительный избыток андрогенов приводит к спазму сосудов, 
окружающих фолликулы, и затем к их гибели и формированию 
андрогенной 

алопеции

. Повышенной чувствительностью к ан-

дрогенам обладают волосы исключительно лобной и теменной 
областей, в других участках тела избыток андрогенов вызывает 
развитие гирсутизма.

 Гирсутизм

 — избыточный рост терминальных волос у женщин 

в андрогензависимых зонах — следствие длительной стимуляции 
избытком андрогенов волосяных фолликулов и превращения 
пушковых волос в терминальные (стержневые, жесткие и пигмен-
тированные). Тяжесть гирсутизма не всегда соответствует степени 
биохимической гиперандрогении. Данное несоответствие между 
уровнем андрогенов и степенью избыточного роста волос отра-
жает разную индивидуальную чувствительность волосяных фол-
ликулов к тестостерону.

 Андрогензависимая  алопеция

 — прогрессирующая инво-

люция терминальных волос до коротких тонких пушкового типа 


background image

631

Глава 16  

  Репродуктивная эндокринология

с последующим их выпадением в стадии телогена. Наиболее ин-
тенсивное облысение отмечают на лобной, центрально-теменной 
и височной поверхности головы. Алопеция (облысение) сви-
детельствует о длительной и высокой гиперпродукции андро-
генов и наиболее характерна для вирилизирующей опухоли 
(андрогенпродуцирующей). В случае опухолевого источника ги-
перандрогении присоединяются другие симптомы дефеминиза-
ции (вирильный синдром). Андрогенная алопеция — надежный 
маркер тяжелой гиперандрогении и основание для поиска стро-
мального текоматоза или андрогенпродуцирующей опухоли яич-
ников или надпочечников. Для андрогенной алопеции характерно 
выпадение волос в лобно-теменных зонах, в отличие от диффуз-
ного облысения при аутоиммунной агрессии или такового очаго-
вого (в результате интоксикации или инфекции). Эндокринные 
заболевания (АПС, первичная ХНН) сопровождаются диффузной 
или очаговой потерей волос.

 Вирилизация

 (в отличие от гирсутизма) — явный признак зна-

чительного избытка андрогенов. В литературе можно встретить 
синоним — вирильный синдром. Вирилизация включает форми-
рование мужских черт и быструю дефеминизацию. Вирилизацию 
отмечают менее чем у 1% женщин с гирсутизмом. Наиболее ча-
стая причина вирилизации — стромальный текоматоз яичников 
или андрогенсекретирующая опухоль яичника (адренобластома); 
гораздо реже причиной вирилизации могут быть опухоли надпо-
чечников, продуцирующие андрогены. Опухолевая природа гипе-
рандрогении связана с высоким уровнем секреции тестостерона. 
При прогрессии вирилизации олигоменорея быстро сменяется 
вторичной аменореей. Вирильный синдром проявляется любой 
комбинацией ярких клинических признаков: гирсутизмом (гир-
сутное число превышает 18 баллов по шкале Ферримана–Галвея), 
андрогенной алопецией с симметричным выпадением волос в 
лобной и теменной областях,  барифонией (снижением тембра го-
лоса), маскулинизацией фигуры (увеличением объема мышечной 
ткани и перераспределением жировой с характерным уменьшени-
ем в ягодичной области, уменьшением размера молочных желез), 
увеличением клитора (в норме 

1 см). Длина клитора, превыша-

ющая 1 см (клиторомегалия), свидетельствует о длительности тя-
желой гиперандрогении более года (>1,5 нг/мл при норме <1 нг/
мл или 5,2 нмоль/л при норме <3,5 нмоль/л).

Понятия «вирильный синдром» и «вирилизирующая опухоль» 

неидентичны и определяют различные состояния: причиной из-
бытка андрогенов и дефеминизации в 90% случаев служит имен-
но СПКЯ и только 10% случаев вирильного синдрома вызваны 
гормонально-активным образованием. В практической деятель-
ности в первую очередь необходимо дифференцировать тяжелую 
функциональную яичниковую гиперпродукцию андрогенов (ги-
пертекоз, стромальный текоматоз, синдром HAIR-AN — синдром 
гиперандрогении, инсулинорезистентности и черного акантоза) 


background image

632

Глава 16  

  Репродуктивная эндокринология

и образования, продуцирующие андрогены (опухоли яичников 
и аденомы надпочечников). Почти 10% злокачественных обра-
зований (аденом) надпочечников сопровождаются вирильным 
синдромом, тогда как менее 1% довольно распространенных опу-
холей яичников обладают способностью к гиперпродукции поло-
вых гормонов.

Симптомы вирилизации:

андрогенная алопеция;

• 

барифония;

• 

гипоплазия молочных желез;

• 

клиторомегалия;

• 

увеличение мышечной массы;

• 

дефеминизация фигуры;

• 

олиго- и аменорея;

• 

акне;

• 

гирсутизм;

• 

повышение либидо.

• 

При СПКЯ типична манифестация заболевания в период пу-

бертата или в раннем репродуктивном возрасте; симптомы ви-
рилизирующей опухоли развиваются в любом возрасте, чаще в 
позднем репродуктивном или в постменопаузе (см. «Синдром по-
ликистозных яичников»). Расспрашивая пациентку, необходимо 
исключить ятрогенные (экзогенные) причины гиперандрогении 
и убедиться в отсутствии приема таких ЛС, как анаболические 
стероиды, мужские половые гормоны, циклоспорины, а также да-
назол, интерферон.

Этиология и патогенез

Гиперандрогения может быть проявлением различных забо-

леваний, мягкая гиперандрогения чаще всего сопровождается 
СПКЯ. Причины гиперандрогении:

увеличение продукции различных фракций андрогенов;

• 

повышение конверсии в периферических тканях менее ак-

• 

тивных фракций андрогенов в более активные;
увеличение биологически доступной формы тестостерона 

• 

при снижении продукции транспортного белка, связываю-
щего тестостерон (секс-стероидсвязывающего глобулина).

Диагностика

Определение уровня гормонов имеет большое значение в том 

случае, если на первый план выступает синдром гиперсекреции 
тех или иных гормонов. Симптомы вирилизации обусловливают 
необходимость уточнить источник избыточной продукции ан-
дрогенов с помощью визуализирующих методов.

Один из ведущих методов диагностики — увеличение содержа-

ния андрогенов в периферической крови, в первую очередь фрак-
ции наиболее мощного андрогена — тестостерона (конверсия 
тестостерона в дигидротестостерон происходит преимущественно 


background image

633

Глава 16  

  Репродуктивная эндокринология

внутриклеточно, поэтому в периферической крови женщин его 
концентрация минимальна и определение его неинформативно). 
Наиболее информативным методом определения тестостерона 
является тандемная масс-спектрометрия, пока еще малодоступ-
ная в клинической практике. Оценка фракций свободного, биоло-
гически активного тестостерона могла бы быть более эффективна, 
чем определение его общей фракции методом иммуноферментно-
го анализа (ИФА).

Поскольку продукция ГСПГ, образующего неактивное соеди-

нение с тестостероном, зависит от множества сложно учитывае-
мых факторов, то даже определение нормального уровня общего 
тестостерона не позволяет судить о его биологической активно-
сти. Один из наиболее доступных и информативных способов 
определения биологически активного тестостерона — расчет его 
биодоступной фракции с учетом содержания ГСПГ.

Нормальные значения для общего и свободного тестостерона 

зависят от используемых в лаборатории диагностических набо-
ров. Определение содержания половых гормонов целесообразно 
проводить в раннюю фолликулярную фазу на 5–7-й день менстру-
ального цикла. Для исключения гиперандрогении можно ограни-
читься определением содержания общего тестостерона, ДГЭА, 
ГСПГ, ФСГ, ЛГ и 17-гидроксипрогестерона. Неклассическая фор-
ма ВДКН, обусловленная дефицитом цитохрома Р450с21, под-
разумевает высокий уровень 17-гидроксипрогестерона.

Лабораторная диагностика СПКЯ подразумевает подтвержде-

ние высокого уровня тестостерона яичникового происхождения 
и исключение иных причин гиперандрогении. Однако при СПКЯ 
нередко умеренно повышены фракции адреналовых андрогенов. 
Для уточнения источника гиперандрогении проводят фармаколо-
гические тесты.

Среди заболеваний, при которых наблюдают гиперандро-

гению, именно синдром СПКЯ, неклассическая форма ВДКН и 
андрогенпродуцирующие опухоли представляют наибольшие 
трудности для диагностики и сопровождаются наибольшим коли-
чеством неоправданных ошибок.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

 Врожденная дисфункция коры надпочечников — группа рас-

пространенных врожденных нарушений стероидогенеза, обу-
словленных дефицитом одного из пяти ферментов системы (StAR, 
Р450с17, 3

β

-HSD, Р450с21 или Р450с11), участвующей в синтезе 

кортизола и минералокортикоидов. Дефект любого из пяти фер-
ментов стероидогенеза заключается в частичной или полной по-
тере активности, обусловленной многочисленными мутациями 
гена, кодирующего данный фермент. ВДКН — заболевание, на-
следуемое по аутосомно-рецессивному типу. Патогенетический 
смысл термина «врожденная дисфункция коры надпочечников» 
заключается в избирательном угнетении выработки одних глю-
кокортикоидов при одновременном увеличении других.


background image

634

Глава 16  

  Репродуктивная эндокринология

Для обозначения ВДКН в зарубежной литературе используют 

термин «

congenital adrenal hyperplasia

» («врожденная гиперпла-

зия надпочечников»). В отечественной литературе встречаются 
два термина — «врожденная дисфункция коры надпочечников» и 
«адреногенитальный синдром».

Образование ДГЭА в качестве одного из конечных продуктов 

синтеза в коре надпочечников с последующей конверсией его в 
тестостерон позволяет классифицировать ВДКН по наличию или 
отсутствию гиперпродукции андрогенов.

ВДКН с гиперпродукцией андрогенов (95%).

• 

Цитохром Р450с21 — 21-гидроксилаза.

 

Цитохром Р450с11 — 11

 

β

-гидроксилаза.

ВДКН со сниженной продукцией андрогенов (5%).

• 

StAR-белок.

 

Цитохром Р450с17

 

α

 — 17

α

-

гидроксилаза.

3

 

β

-HSD.

Стандартное определение базального уровня 17-

гидроксипрогестерона и его нормальное значение позволяют 
уверенно исключить ВДКН, однако недостаточно информативны 
для исключения мягкой ферментативной недостаточности при 
неклассической форме ВДКН: незначительное повышение уровня 
адреналовых андрогенов, в том числе данного маркера (не ред-
кость при синдроме поликистоза яичников). В синтезе андроге-
нов как в надпочечнике, так и в яичнике ключевую роль играет 
цитохром Р450с17

α

 (17

α

-гидроксилаза и 17,20-лиаза), актив-

ность которого повышается при гиперинсулинемии почти у 50% 
больных поликистозом яичников.

При двукратном определении базального содержания 

17-гидроксипрогестерона в пределах «серой» зоны (от 6 до 
15 нмоль/л) проводят тест с 1–24 АКТГ (тетракозактидом) — 
наиболее информативный метод диагностики и золотой стандарт 
дифференциальной диагностики при любой степени недостаточ-
ности цитохрома Р450с21 и других дефектов стероидогенеза. По-
сле определения базального уровня 17-гидроксипрогестерона 
вводят 0,125 мг 1–24 АКТГ и через 1 ч определяют стимулиро-
ванный уровень 17-гидроксипрогестерона.

Вариант данного теста — проба с 1–24 АКТГ (1 мг тетракозак-

тида) с определением уровня 17-гидроксипрогестерона, корти-
зола, ДГЭА и тестостерона исходно и через 24 ч. Многократное 
повышение уровня 17-гидроксипрогестерона с одновременным 
несинхронным ответом и слабым повышением уровня тестосте-
рона и ДГЭА свидетельствует в пользу ВДКН.

Тест экскреции 17-кетостероидов с мочой малоинформативен 

и не может быть критерием диагностики гиперандрогении любо-
го происхождения.

Методы молекулярной генетики имеют широкое клиническое 

применение: выявление известных мутаций гена 

CYP21

 позволя-

ет уточнить причину ВДКН.