Файл: endokrinologia.pdf

655

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

Определение содержания ДГЭА-С

. При андрогенпродуци-

рующих опухолях надпочечников концентрация ДГЭА-С чрезвы-
чайно высока и не подавляется в ходе дексаметазонового теста. 
При ускоренном адренархе концентрация ДГЭА-С повышена, но 
остается в пределах пубертатных значений.

Определение концентрации 17-ОП

. У детей с классической 

формой ВДКН значительно повышена концентрация 17-ОП, по-
нижающаяся до нормальных значений при приеме дексаметазо-
на. Неклассическая форма 21-гидроксилазной недостаточности 
сопровождается умеренным повышением уровня 17-ОП, концен-
трация которого повышается более чем в 4–5 раз в ответ на вве-
дение синактена

♠

.

Тест с люлиберином

. Однократное определение ЛГ и ФСГ 

малоинформативно в дифференциальной диагностике гонадо-
тропинзависимых и гонадотропиннезависимых форм ППС, так 
как существует значительный перекрест гормональных показате-
лей между этими группами заболеваний. Наиболее информатив-
ны данные ответа гонадотропинов в ходе теста с люлиберином.

Определение содержания ХГЧ при подозрении на ХГЧ-

продуцирующие опухоли

. Концентрация гормона при этих 

опухолях в десятки раз превышает норму.

Инструментальные исследования

Рентгенография кистей рук для определения костного 

возраста

. Костное созревание — важный критерий в оценке со-

стояния пациентов с ППС, так как отражает степень воздействия 
половых гормонов на костную ткань. У пациентов с неполными 
формами ППС костный возраст не опережает хронологический. 
Высокие концентрации половых гормонов при длительном их 
воздействии значительно изменяют костный возраст в сторону 
увеличения, что характерно для гипоталамических гамартом, те-
стотоксикоза, ВДКН. Небольшое изменение костного возраста в 
сторону увеличения при выраженных симптомах андрогенизации 
характерно для андрогенсекретирующих опухолей надпочечни-
ков. Аналогичная картина может наблюдаться при некоторых 
опухолях ЦНС (астроцитомах, герминомах), когда ППС сопрово-
ждается дефицитом гормона роста.

МРТ или КТ.

 Исследование обязательно для исключения объ-

емных образований ЦНС. Гипоталамические гамартомы визуали-
зируются только при МРТ. Для ХГЧ-секретирующих гермином 
весьма патогномоничным признаком считают активное накопле-
ние контрастирующих веществ.

УЗИ органов малого таза

. У девочек этот вид исследова-

ния позволяет оценить степень увеличения яичников и матки, 
выявить наличие крупных фолликулярных кист при синдроме 
Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева, диагностировать опухолевые 
образования яичников. У мальчиков УЗИ позволяет диагности-
ровать опухоли яичка и аденоматозные узлы, характерные для 
тестотоксикоза.

656

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

МРТ или КТ органов забрюшинного пространства.

 Ис-

следование необходимо для выявления объемных образований 
надпочечников.

Тест с рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона

. 

Для проведения теста можно использовать препарат естественно-
го люлиберина (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона) 
путем болюсного внутривенного введения в дозе 50–100 мкг или 
аналогов люлиберина со сроком действия 24 ч: диферелин

♠

 в дозе 

0,1 мл подкожно или бусерелин по одной капле в каждую ноздрю. 
Образцы крови при внутривенном введении рилизинг-фактора 
лютеинизирующего гормона берут до и через 30, 60, 90 и 120 мин 
после введения препарата. Максимальный подъем ЛГ фиксиру-
ют на 30-й, ФСГ — на 60–90-й минуте теста. При использовании 
аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона образ-
цы крови берут до и через 1 и 4 ч после введения препарата. У 
большинства исследуемых подъем ЛГ и ФСГ происходит через 1 ч 
после начала теста. Однако у некоторых исследуемых увеличение 
концентрации гонадотропинов отмечается только через 4 ч после 
введения препарата. Интраназальное введение бусерелина может 
привести к ложноотрицательным результатам (в тех случаях, ког-
да у пациента отек или атрофия слизистой носа). Именно поэтому 
более достоверные результаты могут быть получены только при 
применении диферелина

♠

 со сроком действия 24 ч.

Уровень максимального подъема ЛГ на стимуляцию более 

10 мЕД/мл характерен для истинного гонадотропинзависимого 
ППС. У детей с ложными гонадотропиннезависимыми форма-
ми заболевания ответ ЛГ резко снижен до минимально опреде-
ляемых значений. Ответ ЛГ у детей с неполными формами ППС 
соответствует препубертатным нормативам. Для девочек с пре-
ждевременным телархе и телархе-вариантом характерен высокий 
подъем уровня ФСГ, содержание ЛГ повышается незначительно. 
Такую же картину можно наблюдать и при фолликулярных ки-
стах яичников, однако при больших размерах кисты с высоким 
уровнем эстрадиола подъем ФСГ и ЛГ может отсутствовать. ХГЧ-
секретирующие опухоли характеризуются высоким исходным 
содержанием иммунореактивного ЛГ, не изменяющегося в ходе 
теста с люлиберином.

Лечение

Цели:

подавление развития ВПП, вызывающего эмоциональные и 

• 

психологические проблемы у ребенка и его родителей;
снижение темпов костного созревания, позволяющее улуч-

• 

шить ростовой прогноз.

Для лечения истинного гонадотропинзависимого ППС исполь-

зуют пролонгированные формы агонистов Гн-РГ.

Наиболее оптимальное ЛС для лечения ППС — диферелин

♠

. 

Препарат имеет показания для лечения ППС и с успехом ис-

657

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

пользуется в течение последних пяти лет. Активная молекула в 
диферелине

♠

 — трипторелин— синтетический аналог, в котором 

аминокислота L-глицин заменена в позиции 6 на Д-триптофан. В 
результате этого изменения трипторелин имеет повышенную спо-
собность связываться с Гн-РГ-рецепторами в гипофизе и более 
устойчив к разрушающему воздействию пептидаз. Полученная 
молекула в 100 раз активнее натурального пептида и действует 
более продолжительное время.

Активный компонент трипторелин введен в состав микро-

сфер, содержащих лактид–гликолид–полимер. Это обеспечивает 
медленное высвобождение активно-действующего трипторели-
на и поддержание его постоянной концентрации на протяжении 
4 нед. Препарат вводят внутримышечно, представлен фирмой-
изготовителем в виде готового к употреблению набора, в состав 
которого входят шприц, содержащий микрокапсулы, и раствор-
суспензия. Кратность введения — один раз в 28 дней. Доза пре-
парата должна соответствовать в среднем 100 мкг/кг массы тела. 
В практике можно рекомендовать всем детям с массой тела более 
30 кг вводить 3,75 мг (полное содержание препарата в ампуле), 
менее 30 кг — 1,8 мг диферилина

♠

.

Для назначения терапии агонистами рилизинг-фактора люте-

инизирующего гормона должны быть использованы следующие 
критерии:

подтверждение гонадотропинзависимого характера ППС 

• 

(максимальный подъем ЛГ на стимуляцию рилизинг-
фактором лютеинизирующего гормона >10 ЕД/л);
быстрое прогрессирование клинических симптомов за-

• 

болевания (увеличение костного возраста, опережающего 
фактический на 2 года и более, ускорение роста >2 SD за 
предшествующий год);
повторные менструации у девочек до 7 лет и увеличение 

• 

объема яичек у мальчиков более 8 мл до 8 лет.

Медленнопрогрессирующие формы ППС (телархе-вариант) у 

девочек в возрасте после 5–6 лет терапии не требуют.

Лечебная тактика в отношении новообразований 
в центральной нервной системе

Гипоталамическая гамартома не имеет тенденции к росту и 

не представляет непосредственной угрозы для жизни больного. 
Однако при интрагипоталамической локализации образования 
с выраженными неврологическими симптомами и частыми су-
дорогами возможно применение высокотехнологичных методов 
их удаления и разрушения (радиохирургического, стереотакси-
ческой радиочастотной термокоагуляции). В тех случаях, когда 
ведущие клинические проявления заболевания — только симпто-
мы ППС, с успехом применяют депо-аналоги рилизинг-фактора 
лютеинизирующего гормона.

Хирургическую и лучевую терапию глиом хиазмально-

оптической области и дна III желудочка проводят по нейрохи-

658

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

рургическим показаниям. Оптические глиомы, сочетающиеся с 
нейрофиброматозом 1-го типа, имеют торпидный характер роста 
и могут спонтанно подвергаться инволюции, поэтому в нейрохи-
рургии часто применяют выжидательную тактику.

Герменативно-клеточные опухоли любой локализации обла-

дают высокой радиочувствительностью, поэтому лучевая терапия 
в сочетании с химиотерапией — метод выбора для лечения этого 
типа опухолей.

Медикаментозная терапия гонадотропиннезависимых форм 
преждевременного полового созревания

Используют препараты, блокирующие продукцию гормонов, 

влияющие на их периферический метаболизм или конкурирую-
щие с половыми гормонами на уровне рецепторов. При синдро-
ме Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева терапию следует применять 
только при длительной гиперэстрогенемии с частыми и массивны-
ми кровотечениями. Для снижения гиперэстрогенемии возможно 
использование ингибитора ароматазной активности — аримидек-
са

♠

 в дозе 1 мг/сут. Клинические испытания проходит препарат, 

блокирующий эстрогеновые рецепторы, — фаслодекс

℘

.

При тестотоксикозе возможно применение кетоконазола — 

противогрибкового препарата, ингибирующего стероидогенез на 
уровне 17,20-лиазы (превращение 21-стероидов в 19-стероиды — 
андрогены). Препарат назначают в дозе 30 мкг/кг массы тела в 
сутки. Применение препарата может сопровождаться НН и на-
рушением функции печени. Также используют препарат с рецеп-
торным антиандрогеновым действием — ципротерон ацетат

℘

 в 

дозе 100 мг/м

2

 в сутки. Есть данные об успешном применении 

сочетания антиандрогеновых и антиэстрогеновых препаратов 
нового поколения (бикалутамида и аримидекса

♠

). В отличие от 

кетоконазола эти препараты не влияют на секрецию тестостерона 
и его уровень в организме. Однако эффект тестостерона на клетку 
блокирован бикалутамидом, а аримидекс

♠

 подавляет перифери-

ческую конверсию андрогенов в эстрогены, которые оказывают 
главный эффект на костную дифференцировку как в женском, так 
и в мужском организме. Сочетанное применение бикалутамида и 
анастразола

℘

 проходит клинические испытания, и дозовый ре-

жим пока не отработан.

СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Задержка полового развития — отсутствие ВПП у детей, до-

стигших верхнего возрастного предела нормального периода по-
лового созревания: у девочек — до 13, у мальчиков — до 14 лет.

Критерием оценки наступления полового созревания у маль-

чиков считают увеличение объема тестикул более 4 мл, у дево-
чек — увеличение молочных желез.

Появление вторичного оволосения (лобкового и аксиллярно-

го) не следует считать значимым маркером полового созревания. 

659

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

Оволосение в этих областях может быть результатом андроген-
ной активности надпочечников (адренархе) и наблюдается у па-
циентов даже с выраженными формами гипогонадизма.

Классификация

Функциональная задержка периода полового созревания:

• 

конституциональная;

✧

задержка роста при хронических системных заболевани-

✧

ях;
недостаточном питании и неадекватных энергозатратах.

✧

Гипогонадотропный гипогонадизм.

• 

Врожденный:

✧

синдром Кальмана (гипогонадотропный гипогона-

–

дизм и аносмия);
изолированный;

–

множественный врожденный дефицит гормонов гипо-

–

физа;
врожденная гипоплазия надпочечников и гипогона-

–

дотропный гипогонадизм у мальчиков (мутация гена 

DAX1

);

дефект рецептора рилизинг-фактора ЛГ;

–

врожденные множественные сочетанные дефекты раз-

–

вития (синдромы  Вилли–Прадера,   Лоренса–Муна–
Барде–Бидля).

Приобретенный:

✧

опухоли гипоталамо-гипофизарной области (кра-

–

ниофарингиомы, аденомы гипофиза, супраселлярные 
глиомы);
инфекционные поражения ЦНС (менингит, энцефа-

–

лит);
облучение ЦНС.

–

Гипергонадотропный гипогонадизм.

• 

Врожденный:

✧

хромосомные аномалии (синдромы 

–

 Шерешевского–

Тернера, Клайнфелтера);
анорхизм;

–

дефект рецепторов ЛГ и ХГЧ (вызывает синдром рези-

–

стентных яичников у девочек и гермафродитизм или 
гипогонадизм у мальчиков);
нарушения стероидогенеза в гонадах (дефект фер-

–

ментов цитохрома Р450с17, StaR-протеина вызывает 
клиническую картину гипогонадизма у девочек, гер-
мафродитизма у мальчиков).

Приобретенный (причины):

✧

инфекции (эпидемический паротит, краснуха);

–

травма, перекрут яичка или яичника;

–

облучение, противоопухолевая терапия;

–

аутоиммунный процесс.

–