Файл: endokrinologia.pdf

660

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

В основе задержки полового развития лежат функциональные 

нарушения центральных механизмов, активирующих цирхо-
ральный (часовой) ритм секреции гонадолиберина — ключевого 
звена в инициации полового созревания. Термин «задержка пу-
бертата» подразумевает временную отсроченность наступления 
половой зрелости, что позволяет многим считать это вариантом 
нормального развития, реализующегося в более позднем возрас-
те. КЗРП — наиболее частый вариант у подростков, значительно 
чаще встречается у мальчиков.

Этиология

КЗРП в большинстве случаев передается по наследству. Доста-

точно часто обнаруживают неблагоприятные экзогенные и эндо-
генные факторы: патологию беременности и родов, низкие рост 
и массу тела при рождении, неблагоприятную социальную обста-
новку, влияющие на рост и развитие ребенка, алкоголизм у ро-
дителей. Хронические инфекционные и системные заболевания, 
как правило, сопровождаются задержкой роста и полового созре-
вания. Ведущее место среди них занимают заболевания органов 
пищеварительной системы, сопровождающиеся мальабсорбцией 
(целиакией, хроническим панкреатитом, гепатитом). К задержке 
роста и полового созревания приводят также ХПН, тяжелые по-
роки сердца, хронические бронхолегочные и многие некомпен-
сированные эндокринные заболевания (гипотиреоз, СД, болезнь 
Иценко–Кушинга). При изолированном дефиците гонадолибе-
рина половое созревание начинается поздно, после 14–15 лет. 
Длительное применение глюкокортикоидов, неадекватное повы-
шение дозы ЗГТ при гипокортицизме и ВДКН приводят к выра-
женной задержке роста и задержке полового созревания.

Задержка роста и полового развития может наблюдаться как 

при резком дефиците массы тела в результате недостаточной 
энергетической ценности или несбалансированного питания 
(нервной анорексии, попытки похудеть), так и при избыточной 
массе тела, конституционально-экзогенном ожирении у подрост-
ков. Нефизиологическое превышение энергозатрат (спортивная 
гимнастика, профессиональный балет и др.) также часто сопрово-
ждаются задержкой роста и полового созревания.

Патогенез

Различные этиологические факторы приводят к формирова-

нию синдрома КЗРП, воздействуя на основное ключевое звено, 
запускающее процесс полового созревания — импульсную секре-
цию гипоталамического гонадолиберина.

Ключевая роль в патогенезе задержки полового развития у де-

тей с нарушением питания (как при дефиците массы тела, так и 
при ожирении) отводится лептину. Лептин — продукт экспрессии 

661

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

ob

-гена. Основной его ролью считают контроль аппетита и разви-

тия жировой ткани. Кроме того, лептин в определенных концен-
трациях, достигаемых только при достаточном развитии жировой 
ткани, оказывает стимулирующее воздействие на секрецию Гн-РГ. 
Этот факт лежит в основе одной из теорий инициации полового 
созревания: при достижении определенной, критической массы 
тела уровень лептина становится достаточным для стимуляции се-
креции Гн-РГ. Недостаточность массы тела у подростков, несоот-
ветствие этой массы необходимой критической, обеспечивающей 
высокую концентрацию лептина, приводит к задержке полового 
развития. В частности, у подростков с нервной анорексией уро-
вень лептина резко снижен, что считается причиной низкого 
уровня гонадотропинов. Однако значительный избыток лептина 
у пациентов с ожирением также вызывает снижение секреции го-
надотропных гормонов.

В большинстве случаев задержка полового созревания сопро-

вождается и таковой роста. Задержка роста у большинства детей 
с КЗРП отмечается не только в пубертатный период, но и просле-
живается на протяжении всей предыдущей жизни. Этот факт дает 
возможность предположить, что в основе КЗРП лежат первичные 
нарушения в системе «гормон роста–ИФР-1». Недостаточная се-
креция гормона роста и в особенности ИФР-1 приводит к поздней 
активации импульсной секреции Гн-РГ.

Наличие у ребенка полиморфизма ЛГ, приводящее к измене-

нию его биологической активности, может вносить определен-
ный вклад в патогенез задержки роста и полового развития.

Клиническая картина

У подростков отсутствуют ВПП: у мальчиков — мутация голоса, 

развитие оволосения на лице, мышечная гипертрофия плечевого 
пояса, а также изменена активность потовых и сальных желез, у 
девочек — перераспределение жира по женскому типу. Вторичное 
оволосение (лобковое и аксиллярное) у детей с задержанным по-
ловым развитием также часто отсутствует, так как в отличие от 
подростков с гипогонадизмом у детей с функциональными на-
рушениями также задержана активация синтеза андрогенов над-
почечниками (адренархе). У многих девочек с функциональной 
задержкой полового развития к 13–14 годам может быть неболь-
шое увеличение железистой ткани молочных желез, но менстру-
альная функция отсутствует.

Характерным симптомом функциональной задержки полово-

го созревания считают отставание в росте. Большинство детей 
имеют умеренную задержку роста с первых лет жизни. Однако в 
период, предшествующий пубертатному (в 9–10 лет), темпы ро-
ста начинают прогрессивно снижаться до 3–4 см в год. К моменту 
обследования в 13–14 лет SDS роста может быть снижен до 2–2,5. 
Дифференцировка костного скелета также задержана, и костный 
возраст отстает от фактического на 2–3 года. При этом показатели 

662

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

костного и ростового возраста (возраст, при котором имеющийся 
рост соответствует 50-й перцентили) ребенка соответствуют друг 
другу. Пропорции тела у детей с КЗРП, как правило, не наруше-
ны. Однако в ряде случаев при длительной задержке полового 
созревания могут формироваться евнухоидные пропорции тела. 
Особенно часто нарушение пропорций и формирование евнухои-
дизма отмечают у подростков с задержкой полового развития на 
фоне ожирения. У этих же больных задержка роста менее выра-
женна, чем у подростков с классической формой КЗРП.

ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ

Отсутствие или снижение способности гипоталамуса секре-

тировать гонадолиберины или гипофиза — ЛГ и ФСГ приводят 
к развитию гипогонадотропного гипогонадизма, в основе кото-
рого лежат врожденные или приобретенные аномалии ЦНС и 
гипоталамо-гипофизарных структур, приводящие к изолирован-
ному повреждению гонадотропной секреции, множественному 
выпадению тропных функций гипофиза, дефектам развития мно-
гих органов и систем, сочетающихся с гормональными наруше-
ниями.

СИНДРОМ КАЛЬМАНА

Этиология и патогенез

Синдром  Кальмана — наследственное заболевание, характери-

зующееся гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Этот 
синдром является наиболее частой причиной гипогонадотропно-
го гипогонадизма у мальчиков. Заболевание имеет три варианта 
наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный 
и Х-сцепленный. Синдром Кальмана встречается преимуществен-
но у мужчин, хотя описаны случаи гипогонадизма и аносмии и у 
женщин.

Гипогонадизм при синдроме Кальмана обусловлен дефицитом 

секреции Гн-РГ, то есть представляет собой третичную гипотала-
мическую форму гипогонадизма. Аносмию считают следствием 
гипоплазии или аплазии обонятельных луковиц и ольфактор-
ного тракта. Нейроны, секретирующие Гн-РГ, так же как и оль-
факторные нейроны, в период эмбриогенеза формируются в 
зоне ольфакторной пластины, а затем одновременно мигрируют, 
пересекая этмоидальную пластину, в различные отделы мозга. 
Контакт ольфакторных нейронов с передними отделами мозга 
необходим для нормального развития обонятельных луковиц. 
Гн-РГ-секретирующие нейроны мигрируют, достигая преопти-
ческих ядер гипоталамуса. Нарушение миграции клеток в пери-
од эмбриогенеза играет ведущую роль в патогенезе заболевания. 
При Х-сцепленном варианте синдрома Кальмана причиной нару-

663

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

шения миграционных процессов является мутация или делеция 
гена 

KAL

, который кодирует синтез гликопротеина аносмина-1 — 

ключевого фактора миграции. При аутосомно-доминантном типе 
наследования заболевания находят гетерозиготные инактивирую-
щие мутации в гене рецептора ростового фактора фибробластов-1 
(FGFR1). Ростовой фактор фибробластов-1 участвует как в про-
цессах миграции, так и в дифференцировке органов и тканей. 
Именно поэтому при дефекте FGFR1 с большой частотой встреча-
ются аномалии формирования лицевого скелета и мозга.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Кальмана достаточно раз-

нообразны. Даже больные дети в одной семье могут иметь разные 
клинические проявления синдрома — от легкой аносмии, выяв-
ляемой только с помощью специальных тестов, и нормального 
полового развития до выраженной аносмии и тяжелого гипого-
надизма, сопровождаемого другими пороками развития мозга, 
крипторхизмом и микропенисом. Помимо симптомов гипогона-
дизма и аносмии при синдроме Кальмана встречают множество 
других аномалий. Они обусловлены в первую очередь дефектами 
формирования ЦНС: спастическими параплегиями, глухотой, го-
ризонтальным нистагмом, нарушениями цветоощущения, неза-
ращение нёба и верхней губы, задержкой умственного развития. 
Многие из этих патологий связаны с пороком развития миндале-
видного тракта, что предполагает связь заболевания с пороком 
развития этой области. Возможны также симптомы, связанные с 
пороком развития мочеполовой системы: агенезия почек, подко-
вообразная почка, крипторхизм, микропенис.

Дети с синдромом Кальмана не отстают в росте от сверстни-

ков до 13–14 лет, но позже, при отсутствии пубертатного росто-
вого скачка, скорость роста у этих детей несколько снижается. 
Конечный рост детей не страдает и даже может превышать рас-
четный генетически детерминированный рост, так как зоны ро-
ста долго остаются открытыми и способность к линейному росту 
сохраняется до 20 лет и более. Отсутствие половых гормонов в 
период полового созревания приводит, главным образом, к росту 
конечностей, соотношение верхнего и нижнего сегмента тела сни-
жается, формируются евнухоидные пропорции тела. Дифферен-
цировка костного скелета до пубертатного возраста соответствует 
фактическому возрасту ребенка, и только с 13–14 лет отмечают 
отставание костного возраста. Около 10% подростков с синдро-
мом Кальмана могут иметь парциальную форму гипогонадотроп-
ного гипогонадизма.

664

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

ИЗОЛИРОВАННЫЙ ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ 

ГИПОГОНАДИЗМ

В 20% случаев семейной формы гипогонадотропного гипого-

надизма причиной заболевания являются инактивирующие мута-
ции генов рецептора Гн-РГ (

GnRHR

) и гена 

GPR54

, кодирующего 

рецептор, расположенный на поверхности Гн-РГ-нейронов гипо-
таламуса. Заболевание в этих случаях наследуется по аутосомно-
рецессивному типу. Пациенты могут иметь как полную, так и 
парциальную форму гипогонадотропного гипогонадизма.

Изолированная недостаточность одного из гонадотропных гор-

монов вызвана мутациями в генах, кодирующих 

β

-субъединицы 

ЛГ или ФСГ. Клинические проявления заболевания имеют чет-
кий половой диморфизм. Мутации, приводящие к дефициту ФСГ, 
у женщин проявляются задержкой полового созревания и гипо-
гонадизмом, у мужчин — только азооспермией и бесплодием. 
Мутации, приводящие к дефициту ЛГ, у мужчин сопровождаются 
выраженным гипогонадизмом, у женщин — только бесплодием.

МНОЖЕСТВЕННЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ ДЕФИЦИТ 

ТРОПНЫХ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА

Врожденный дефицит тропных гормонов обусловлен генети-

ческими дефектами, приводящими к нарушениям формирования 
аденогипофиза.

Регуляция развития и дифференцировки клеток аденогипофиза 

обеспечивается генетическим каскадом, в котором участвует ряд 
транскрипторных факторов. У человека считается доказанной ас-
социация мутации гена 

PROP1

 с дефицитом СТГ, ТТГ, пролактина 

и гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ. Мутации гена 

HESX1

 могут 

приводить не только к выпадению тропных функций аденогипо-
физа, но и сопровождаться септико-хиазмальной дисплазией (ги-
поплазией оптических нервов и потерей зрения). В клинической 
картине заболевания лидируют симптомы, обусловленные дефи-
цитом СТГ (нанизмом) и ТТГ (гипотиреозом), диагноз в таком 
случае ставят задолго до пубертатного возраста. Гипогонадотроп-
ный гипогонадизм диагностируют в пубертатном возрасте.

ВРОЖДЕННАЯ ГИПОПЛАЗИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ 

И ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ У 

МАЛЬЧИКОВ (МУТАЦИЯ ГЕНА 

DAX1

)

Заболевание имеет Х-сцепленный тип наследования и встре-

чается только у мальчиков. Причиной заболевания являются му-
тации в гене 

DAX1

, кодирующем орфановый ядерный рецептор, 

экспрессирующийся в надпочечниках, гипоталамусе и гипофизе. 
Ведущие клинические симптомы связаны с тяжелыми проявле-
ниями глюкортикоидной недостаточности и синдромом потери