Файл: endokrinologia.pdf

670

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

тестостерона, регулирующего секрецию ЛГ, у пациентов с синдро-
мом Клайнфелтера отмечают позднее. Именно поэтому в пубер-
татном возрасте уровень ЛГ и секреция тестостерона у мальчиков 
с данным заболеванием может сохраняться в нормальных преде-
лах. В постпубертатном возрасте секреция тестостерона снижает-
ся и уровень ЛГ возрастает.

Снижение концентрации ЛГ, ФСГ и половых стероидов яв-

ляется характерным как для функциональной задержки полово-
го развития, так и для гипогонадотропного гипогонадизма. Для 
дифференциальной диагностики этих двух состояний определе-
ние базального уровня гонадотропинов и половых гормонов не-
информативно. Гормональное исследование при функциональной 
задержке полового созревания и изолированного гипогонадо-
тропного гипогонадизма — трудная задача, так как оба эти со-
стояния идентичны: гипоталамо-гипофизарно-гонадная система 
не функционирует, однако в одном случае это носит транзитор-
ный характер, в другом — активация системы вообще невозмож-
на. Диагностическая информативность любых гормональных 
тестов дифференциальной диагностики становится реальной 
только тогда, когда гипоталамо-гипофизарная система у подрост-
ков с функциональной задержкой полового созревания начинает 
включаться. Все диагностические тесты направлены на то, чтобы 
уловить первые гормональные сигналы этого включения. Обычно 
это происходит за 1–2 года до первых видимых признаков поло-
вого созревания. Об этом следует помнить и еще раз подчеркнуть 
неэффективность гормональной диагностики у подростков млад-
ше 13–14 лет.

Стандартная проба с рилизинг-фактором лютеинизирующего 

гормона (однократное внутривенное введение) не обладает до-
статочной диагностической значимостью, так как однократное 
кратковременное его применение неспособно вызвать повыше-
ние концентрации гонадотропных гормонов у части подростков с 
функциональной задержкой полового развития. Более информа-
тивным является ведение аналогов рилизинг-фактора лютеинизи-
рующего гормона с 24-часовым периодом действия [бусерелина, 
нафарелина, трипторелина (декапептила)]. После однократного 
введения аналога определение уровня ЛГ и ФСГ проводят через 
1 и 4 ч. У 95% подростков с функциональной задержкой полового 
созревания уровень ответа ЛГ достигает пубертатных значений 
(>10 ЕД/л). У подростков с гипофизарными формами гипогона-
дизма ответ на стимуляцию отсутствует. При гипоталамических 
формах гипогонадизма (синдроме Кальмана) может наблюдаться 
подъем ЛГ, однако его уровень не превышает пубертатных зна-
чений (<10 ЕД/л). Информативность теста достаточно высока у 
подростков, достигших пубертатного костного возраста (11 лет у 
девочек и 12 лет у мальчиков). При меньшем костном возрасте 
у подростков с функциональной задержкой полового созревания 
ответ ЛГ на стимуляцию может отсутствовать.

671

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

При подозрении на множественный дефицит тропных гормо-

нов гипофиза необходимы исследования тиреоидных гормонов, 
кортизола, пролактина. Следует считать обязательным проведе-
ние функциональных проб, характеризующих секрецию гормона 
роста, дефицит которого обнаруживается при всех формах мно-
жественного гипофизарного дефицита врожденного и приобре-
тенного характера.

Инструментальные исследования

Определение костного возраста является достаточно информа-

тивным диагностическим критерием. У подростков с КЗРП диф-
ференцировка костей скелета задержана и обычно не превышает 
10–11 лет. При этом костный возраст соответствует достигнутому 
росту ребенка, то есть у подростка с КЗРП все параметры биоло-
гической зрелости (рост, костный возраст и половое развитие) 
соответствуют друг другу. Этот факт настолько характерен и ти-
пичен для подростков с КЗРП, что может считаться достаточным 
для постановки диагноза без дополнительного гормонального 
исследования. У подростков с изолированным гонадотропным и 
гонадным дефицитом костный возраст спонтанно достигает пу-
бертатной границы (13–14 лет для мальчиков и 11,5–12 лет для 
девочек) и только после этого отмечается задержка костного со-
зревания. У подростков с множественным дефицитом тропных 
гормонов гипофиза (не получающих заместительной терапии 
гормоном роста и тиреоидными гормонами) костный возраст 
значительно отстает от фактического.

МРТ или КТ головного мозга позволяет определить даже ми-

нимальные размеры объемных образований. Для врожденных 
аномалий гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождаю-
щихся множественным дефицитом тропных гормонов гипофиза, 
характерны гипоплазия гипофиза, эктопия нейрогипофиза, гипо-
плазия или аплазия ножки гипофиза.

Исследование функций зрения имеет ценность как косвенный 

показатель степени повреждения хиазмы ЗН при хиазмально-
селлярной локализации новообразований (сужение полей зрения, 
атрофия дисков ЗН). Пигментный ретинит считают характерным 
симптомом синдрома Лоренса–Муна–Барде–Бидля. Нарушения 
цветоощущения, колобомы сетчатки могут наблюдаться у паци-
ентов с синдромом Кальмана.

УЗИ органов малого таза следует проводить всем девочкам с 

клинической картиной задержки полового созревания. При син-
дроме Шерешевского–Тернера и гонадной агенезии определяется 
резко гипоплазированная матка. Гонады, как правило, не визуали-
зируются. При гипогонадотропном гипогонадизме половые желе-
зы могут определяться в виде тяжей. У девочек с функциональной 
задержкой полового созревания гонады хорошо визуализируются, 
но имеют допубертатный объем, однако у большинства из них в 
яичниках определяются единичные фолликулы.

672

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

Лечение

Гормональная терапия конституциональной задержки роста и пубертата

Цели:

стимуляция развития ВПП;

• 

стимуляция скорости роста;

• 

активация созревания собственной гипоталамо-гонадо-

• 

тропной системы, запускающей процессы полового созре-
вания;
активация процессов минерализации костной ткани.

• 

Основное требование, предъявляемое к медикаментозной гор-

мональной терапии, — отсутствие ее выраженного влияния на 
ускорение костного созревания, что может привести к остановке 
роста подростка.

В настоящее время методом выбора гормональной терапии, от-

вечающей всем перечисленным требованиям, является примене-
ние коротких курсов препаратов тестостерона пролонгированного 
действия: смесь эфиров тестостерона капроната, изокапроната, 
пропионата и фенилпропионата внутримышечно по 0,5 мл 1 раз 
в 4 нед в течение 3–6 мес.

Такое лечение можно назначать подростку, чей костный воз-

раст достиг 12 лет.

У подростков с костным возрастом менее 12 лет под контролем 

уровня тестостерона применяют препараты анаболических стеро-
идов, которые стимулируют главным образом рост, не оказывая 
влияния на развитие ВПП. Рекомендуют препараты нового поко-
ления, не обладающие андрогенезирующим эффектом: оксандро-
лон внутрь в дозе 0,1 мг/кг массы тела (но 

≤

2,5 мг) 1 раз в сутки в 

течение 3–6 мес. Через 3 мес приема препарата необходим обяза-
тельный контроль костного возраста. При выраженной задержке 
роста рекомендуют препараты рекомбинантного гормона роста.

Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме у мальчиков

Для стимуляции развития ВПП у подростков как с гиперго-

надизмом, так и с изолированным гипогонадизмом используют 
преимущественно пролонгированные препараты сложных эфи-
ров тестостерона: смесь тестостерона капроната, изокапроната, 
пропионата и фенилпропионата. Препараты вводят внутримы-
шечно с интервалом 3–4 нед. Доза препарата составляет 0,25 мл в 
1-й, 0,5 мл — на 2-й, 1 мл — на 3-й год лечения и далее постоянно 
(пожизненная ЗГТ).

Терапию следует начинать при достижении костного возраста 

13–13,5 года. В ряде случаев, когда гипогонадизм сопровождает-
ся формированием евнухоидных пропорций тела и высокорос-
лостью, лечение можно начинать раньше, при костном возрасте 
12 лет.

Помимо сложных эфиров тестостерона для поддерживающей 

терапии можно использовать тестостерона андеканоат (жирно-
кислотный эфир естественного тестостерона). Доза составляет 

673

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

80–120 мг/сут, распределяемая на 2 приема внутрь. Тестостерон 
андеканоат при применении внутрь не подвергается первичному 
метаболизму в печени, а распределяется по лимфатической систе-
ме и, таким образом, сохраняет свою активность.

Препараты ХГЧ можно использовать в монотерапии для сти-

муляции полового созревания только у подростков с парциаль-
ными формами гипогонадотропного гипогонадизма. Препараты 
ХГЧ вводят внутримышечно 2 раза в неделю. Первоначальная 
доза составляет 1000–1500 МЕ на инъекцию. При недостаточ-
ном эффекте через 6 мес терапии доза может быть увеличена до 
2000–3000 МЕ. При тяжелых формах, сопровождающихся прак-
тически тотальным отсутствием гонадотропинов, терапия препа-
ратами ХГЧ может оказаться неэффективной или для достижения 
эффекта потребуются очень высокие (до 6000 МЕ на инъекцию) 
дозы. В подобных случаях в процессе лечения быстро образуются 
антитела к ХГЧ, что приводит к резистентности к данному виду 
терапии.

У подростков с множественным дефицитом тропных гормо-

нов гипофиза индукцию полового созревания начинают позже. 
Первоначально проводят лечение препаратами гормона роста для 
максимальной реализации ростовых возможностей.

Подросткам с синдромом Клайнфелтера, несмотря на парци-

альный андрогеновый дефицит, терапию препаратами сложных 
эфиров тестостерона по стандартной схеме следует назначать с 
13–14 лет. Препараты андрогенов значительно улучшают адап-
тацию и интеллект подростка, предотвращают развитие евнухои-
дизма. В длительном наблюдении за подростками с синдромом 
Клайнфелтера показано, что ранняя терапия препаратами тесто-
стерона значительно повышает интеллект взрослых пациентов, 
их трудоспособность и социальную адаптацию.

Заместительная гормональная терапия у девочек

Инициацию полового созревания у девочек как с гипер-, так 

и с гипогонадотропным гипогонадизмом проводят препаратами 
эстрогенов. Начинать лечение у девочек, не имеющих сопутству-
ющего дефицита роста, следует в 13–14 лет при достижении пу-
бертатного костного возраста (11–11,5 года).

Для инициации полового созревания у девочек с гипогонадиз-

мом необходимо применение препаратов природных эстрогенов: 
17

β

-эстрадиола или его эфиров (например, эстрадиола валера-

та) в дозе 1 мг/сут внутрь. Возможно также применение транс-
дермальных эстрогеновых препаратов в виде гелей — 0,5; 0,75; 
1 мг наносят 1 раз в сутки на кожу нижней части передней стенки 
живота. Длительность монотерапии эстрогенами обычно около 
12 мес. Затем переходят к циклической ЗГТ эстрогенами и геста-
генами. С этой целью можно применять внутрь комбинированные 
эстроген-прогестагеновые препараты, содержащие 17

β

-эстрадиол 

или эстрадиол валериат. Предпочтение следует отдавать проге-

674

Глава 16  

•

  Репродуктивная эндокринология

стагенам, максимально приближенным к натуральному прогесте-
рону (микронизированному прогестерону, дидрогестерону).

Назначавшийся ранее этинилэстрадиол — синтетический пре-

парат, не обладающий всем спектром действия натурального 
эстрадиола. Этот препарат вызывает более быстрое закрытие зон 
роста по сравнению с натуральными эстрогенами. Повышенные 
дозы этинилэстрадиола, назначаемые в пубертатном возрасте, 
могут быть определенным фактором риска развития злокаче-
ственных новообразований молочных желез у взрослых женщин.

На фоне применения натуральных эстрогенов отмечается луч-

шее развитие молочных желез и матки.

У девочек с множественным дефицитом тропных гормонов 

гипофиза эстрогенотерапию следует начинать позже, не ранее 
14–15 лет, при достижении пубертатного костного возраста. До 
этого периода проводят ростстимулирующую терапию препара-
тами гормона роста.

ВОЗРАСТНОЙ АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ У МУЖЧИН

До недавнего времени наиболее корректным считали термин 

«частичная андрогенная недостаточность у пожилых мужчин», 
или «PADAM-синдром» (

Partial Androgen Deficiency of Aging Male

). 

В 2003 г. был предложен термин «поздно начавшийся гипогона-
дизм», или «LOH-синдром» (

Late-Onset Hypogonadism

), который 

в настоящее время наиболее распространен. В последнее время 
также используют термины: «синдром дефицита тестостерона», 
или «TDS-синдром» (

Testosterone Deficiency Syndrome

), «синдром 

андрогенодефицита у мужчин старшей возрастной группы», или 
«ADSOM-синдром» (

Androgen Deficiency Syndrome of the Older 

Male

).

 Возрастной андрогенный дефицит у мужчин — биохимиче-

ский синдром, развивающийся с возрастом и характеризующий-
ся уменьшением концентрации андрогенов в сыворотке крови, 
в ряде случаев сопровождающийся снижением рецепторной 
чувствительности к андрогенам. Эти биохимические изменения 
могут приводить к значительному ухудшению качества жизни и 
негативно влиять на функции многих органов и систем (опреде-
ление Международного общества по изучению проблем пожилых 
мужчин — ISSAM — International Society for the Study of the Aging 
Male).

Скрининг и профилактика

Гормональный скрининг следует проводить всем мужчинам 

старше 50 лет независимо от жалоб, поскольку ранняя диагно-
стика и своевременное начало лечения служат профилактикой 
развития целого ряда достаточно серьезных осложнений, сре-
ди которых наибольшую опасность представляют сердечно-
сосудистые заболевания и остеопороз.