Файл: endokrinologia.pdf

135

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Таблица 4-9. 

Некоторые фармакокинетические параметры производных сульфо 

нил 

мочевины

Лекарственное средство

Биодос 

ту-

пность, %

Связывание с 

белками плазмы, 

%

Период полувы-

ведения, ч

Продол 

жительность действия, ч

Путь элиминации, %

ПСМ I поколения

Хлорпропамид

90

90

36

24–60

Почечный, 100

ПСМ II поколения

Глибенкламид

64–90

99

10–12

16–24

Почечный, 50, печеночный, 50

Глибенкламид 

микронизированный

90–100

99

4–10

12–24

Почечный, 50, печеночный, 50

Глипизид замедленного 

высвобождения

90

98–99

2–5

24

Почечный, 80–85

Гликлазид 

модифицированного 

высвобождения 60 мг

95

94

12–20

24

Почечный, 60–70

Гликвидон

95

98

1,5

6–8

Печеночный, 95

ПСМ III поколения

Глимепирид

100

99

5–8

24

Почечный, 60

136

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Все ПСМ метаболизируются в печени, иногда с формированием 

активных метаболитов (глибенкламид, глимепирид). Выведение 
ПСМ осуществляется, как правило, через почки, но гликвидон на 
95% элиминируется с желчью через кишечник, поэтому при по-
чечной недостаточности предпочтительнее это ЛС.

Показания

Несмотря на наличие у большинства больных СД 2-го типа 

гиперинсулинемии, для преодоления имеющейся инсулиноре-
зистентности собственного инсулина недостаточно и необхо-
димо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в 
крови.

ПСМ обладают наиболее выраженным гипогликемическим 

действием среди всех пероральных сахароснижающих препара-
тов. Относительная терапевтическая эффективность ПСМ II по-
коления, по меньшей мере, в 100 раз выше по сравнению с ПСМ 
I поколения, поэтому в настоящее время последние применяют 
редко.

Лечение с помощью ПСМ рекомендуют начинать c гликлази-

да МВ 60 мг, гликвидона или глимепирида, а при неэффективно-
сти переходить на глибенкламид.

ПСМ назначают, начиная с минимальных доз, при необходи-

мости дозу постепенно увеличивают (с интервалом 1–2 нед).

У пожилых больных следует применять ЛС с наименьшей про-

должительностью действия, учитывая высокий риск гипогли-
кемических состояний; достаточное количество исследований 
говорит о безопасности применения глимепирида и гликозида у 
пожилых пациентов.

ПСМ применяют как в качестве монотерапии, так и в комбина-

ции с другими пероральными сахароснижающими препаратами 
или инсулином. Монотерапия ПСМ показана больным СД 2-го 
типа с нормальной массой тела и сниженным уровнем C-пептида, 
то есть с преобладанием недостаточной секреции инсулина. Сле-
дует помнить, что назначать два разных ПСМ одновременно 
нельзя.

Абсолютная недостаточность инсулина

:

прогрессирующее снижение массы тела;

• 

ацетонурия;

• 

кетоацидоз;

• 

значительное снижение уровня C-пептида в плазме.

• 

В таких случаях показано назначение той или иной схемы мо-

нотерапии инсулином.

Комбинированная терапия

. В качестве комбинированной 

терапии наиболее часто одновременно назначают ПСМ и метфор-
мин, как правило, пациентам с избыточной массой тела, у которых 
монотерапия метформином не принесла успеха. При достижении 
стойкой компенсации заболевания следует попробовать снизить 
дозу ПСМ и вернуться к монотерапии метформином. Необходи-

137

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

мо избегать назначения слишком высоких доз ПСМ, поскольку, 
с одной стороны, возрастает риск развития гипогликемических 
состояний, а с другой — постоянная гиперстимуляция 

β

-клеток 

приводит к их истощению. Медикаментозно же вызываемая ги-
перинсулинемия усиливает периферическую инсулинорезистент-
ность, иными словами, формируется резистентность к действию 
ПСМ. Тогда пациента переводят на инсулинотерапию. Иногда это 
временная мера, и через несколько месяцев, когда чувствитель-
ность 

β

-клеток ПЖ к ПСМ восстановится, можно постепенно 

заменить инсулин на ПСМ. При неэффективности комбинации 
ПСМ и метформина или при противопоказаниях к назначению 
метформина можно использовать комбинацию ПСМ и тиазоли-
диндионов.

Частичный центральный несахарный диабет

, особенно 

при его сочетании с СД. При этом наиболее эффективен

хлорпро-

памид. Обычно его рекомендуют использовать в дозе 250–500 мг 
1 раз в сутки. Механизм антидиуретического эффекта хлорпро-
памида изучен не полностью. Вероятно, хлорпропамид обладает 
потенцирующим действием на эффекты АДГ на уровне собира-
тельных трубочек. Возможно, хлорпропамид также стимулирует 
секрецию самого АДГ. В результате под влиянием хлорпропамида 
повышается реабсорбция воды в проксимальном отделе каналь-
цев и значительно снижается общий объем образующейся мочи.

Дозы и режим приема производных сульфонилмочевины пред-

ставлены в табл. 4-10.

Таблица 4-10. 

Дозы и режим приема производных сульфонилмочевины

Препарат

Суточная доза, 

мг

Кратность приема, 

раз в сутки

Глибенкламид

2,5–20,0

1–2

Глибенкламид микронизированный

1,75–14,0

1–2

Гликлазид модифицированного 
высвобождения

30–120

1

Глипизид

2,5–30,0

1–2

Глипизид замедленного высвобождения

5–20

1

Глимепирид

1–6

1

Гликвидон

30–120

1–3

Противопоказания

СД 1-го типа, беременность, лактация, тяжелая почечная или 

печеночная недостаточность.

Использование ПСМ у беременных не рекомендуют, вместо 

этого проводят инсулинотерапию.

Пожилым людям в связи с повышенным риском развития ги-

погликемии не рекомендуют назначать длительно действующие 
ПСМ. Вместо них лучше использовать короткодействующие ЛС 
(гликлазид, гликвидон, глимиперид).

138

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Побочные эффекты

 Гипогликемия

.

Характерна для длительно действующих ЛС, 

таких как хлорпропамид и глибенкламид. Чаще возникает у лиц 
пожилого возраста, что объясняется большей распространенно-
стью в этом возрасте факторов, провоцирующих гипогликемию:

почечной недостаточности (ведет к кумуляции ПСМ);

• 

печеночной недостаточности (нарушения метаболизма ПСМ, 

• 

снижения глюконеогенеза);
приема некоторых медикаментов, малого количества пищи;

• 

употребления алкоголя;

• 

случайной передозировки.

• 

Увеличение массы тела

 за счет повышения секреции эндо-

генного инсулина на фоне приема ПСМ можно избежать при со-
блюдении гипокалорийной диеты.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой 

системы

. При развитии инфаркта  миокарда у больных СД 2-го 

типа зафиксировано статистически значимое увеличение смерт-
ности при приеме ПСМ по сравнению с больными, получавшими 
инсулинотерапию (ПСМ блокируют АТФ-зависимые K

+

-каналы 

в миокарде и коронарных сосудах, что нарушает дилатацию со-
судов, формируется более обширная зона некроза). При развитии 
любого сердечно-сосудистого осложнения необходимо заменить 
ПСМ на инсулинотерапию.

ПСМ III поколения (глимепирид) не блокируют АТФ-зави-

симые К

+

-каналы кардиомиоцитов и сохраняют функциони-

рование кардиопротекторного механизма, обеспечивающего 
устойчивость миокарда к повреждающему воздействию ишемии.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ 

возникают редко, 

включают тошноту, рвоту, диарею, анорексию и холестатическую 
желтуху.

Аллергические реакции

 (кожную сыпь) наблюдают менее 

чем у 1% пациентов.

Крайне редко ПСМ вызывают лейко- и тромбоцитопении, 

агранулоцитоз, апластическую и гемолитическую анемии.

При приеме хлорпропамида возникают два специфических по-

бочных эффекта.

Дисульфирамоподобная реакция

• 

. Неприятные ощу-

щения в виде приливов крови к лицу возникают за счет 
ингибирования метаболизма ацетальдегида на фоне хлор-
пропамида после приема алкоголя.

Синдром неадекватной секреции АДГ

• 

. Хлорпропамид, 

потенцируя действие АДГ, может вызывать гипонатриемию 
и значительную задержку жидкости в организме.

Взаимодействия

ЛС (в частности, 

β

-адреноблокаторы и этанол), обладающие 

гипогликемическим действием, при одновременном приеме с 
ПСМ способны провоцировать развитие гипогликемических со-
стояний.

139

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Некоторые ЛС (тиазидные диуретики, клофибрат

⊗

, произво-

дные салициловой кислоты, варфарин) вытесняют ПСМ из связи 
с белками плазмы, за счет чего повышается концентрация свобод-
ных ПСМ в крови и возрастает их влияние на 

β

-клетки.

Если дозу ПСМ подбирают на фоне приема средств с гипер-

гликемизирующим действием, то резкая отмена последних может 
вызвать развитие гипогликемии.

Меглитиниды

Меглитиниды (производные бензойной кислоты) — репаглинид 

(«НовоНорм

®

») и натеглинид (производное D-фенилаланина).

Репаглинид более эффективно снижает уровень Нb

А1с

 по срав-

нению с натеглинидом.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия тесно связан с их действием на АТФ-зави-

симые K

+

-каналы, но пока окончательно не установлено, опо-

средовано ли действие меглитинидов сульфонилмочевинными 
рецепторами SUR-1 или они имеют иную точку приложения. Под 
действием меглитинидов закрываются K

+

-каналы и по описанному 

выше механизму возрастает чувствительность 

β

-клеток к стимуля-

ции глюкозой, что увеличивает секрецию инсулина в ответ на по-
вышение уровня гликемии. Важная особенность — меглитиниды 
восстанавливают раннюю фазу секреции инсулина, а вследствие 
короткого периода действия не развивается длительная гиперин-
сулинемия.

Фармакокинетика

Особенность фармакокинетики меглитинидов и большое их 

преимущество — способность всасываться в ЖКТ за очень корот-
кое время. Эти ЛС начинают действовать через несколько минут 
после приема, но продолжительность их действия гораздо мень-
ше, чем ПСМ, — всего около одного часа, поэтому меглитиниды 
принимают при каждом приеме пищи.

Метаболизм меглитинидов осуществляется в печени, а выво-

дятся они преимущественно через кишечник, что позволяет ис-
пользовать их при лечении больных СД 2-го типа с умеренным 
нарушением функций почек.

Некоторые фармакокинетические параметры меглитинидов 

представлены в табл. 4-11.

Таблица 4-11. 

Некоторые фармакокинетические параметры меглитинидов

Параметры

Репаглинид

Натеглинид

Период полувыведения, ч

1

1,5

Продолжительность действия, ч

2–3

Путь элиминации

90% печеночный

90% почечный

Показания

Прандиальная регуляция гликемии

. По сравнению с ПСМ 

меглитиниды больше снижают постпрандиальный уровень гли-