Файл: endokrinologia.pdf

145

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

на и гликолиза. Тиазолидиндионы действуют лишь при наличии 
инсулина: они, как и метформин, помогают инсулину оказывать 
действие на ткани организма, по сравнению с метформином в 
значительно большей степени снижают инсулинорезистентность 
тканей, но незначительно подавляют глюконеогенез в печени.

Фармакокинетика

Тиазолидиндионы хорошо всасываются в ЖКТ и почти 

полностью связываются с белками плазмы. Максимальную 
концентрацию пиоглитазон в крови достигает через 2–4 ч, роси-
глитазон — уже через 1 ч. Тиазолидиндионы метаболизируются в 
печени, при этом у пиоглитазона происходит формирование ак-
тивных метаболитов, что обеспечивает б

о

льшую продолжитель-

ность его действия. Несмотря на то что росиглитазон выводится 
преимущественно почками, при легкой и средней степени почеч-
ной недостаточности ЛС можно назначать без корректировки 
дозы (см. табл. 4-12).

Показания

СД 2-го типа:

в сочетании с метформином, если монотерапия метформи-

• 

ном не принесла успеха;
в сочетании с ПСМ, если метформин неэффективен или про-

• 

тивопоказан у данного пациента (например, в связи с почеч-
ной недостаточностью);
в сочетании с ИСД или ИДД (уровень Нb

• 

А1с

 может допол-

нительно снижаться более чем на 1%), однако существенно 
возрастает вероятность задержки жидкости в организме, в 
связи с чем данную комбинацию следует с осторожностью 
назначать пациентам из группы риска по развитию ХСН.

Применение тиазолидиндионов для профилактики СД 2-го 

типа у пациентов из группы высокого риска на сегодняшний 
день — дискуссионный вопрос.

Максимальная суточная доза пиоглитазона — 15–45 мг, назна-

чают 1 раз в сутки. Росиглитазон применяют 1–2 раза в сутки в 
дозе 2–8 мг/сут.

Противопоказания

Общие противопоказания к использованию всех ЛС, повы-

шающих чувствительность периферических тканей к инсулину: 
СД 1-го типа, беременность (если женщина принимала эти ЛС до 
наступления беременности, вместо них следует назначить инсу-
линотерапию) и лактация.

Тиазолидиндионы противопоказаны при ХСН III и IV класса 

по классификации NYHA (Нью-Йоркской ассоциации кардиоло-
гов), а также при уровне аланинаминотрансферазы (АЛТ) выше 
верхней границы нормы в 2,5 раза.

Побочные эффекты

Возможно развитие:

гепатотоксичности;

• 

146

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

острой печеночной недостаточности (описано два случая);

• 

гепатита;

• 

изолированного повышения уровня АЛТ на фоне приема 

• 

росиглитазона.

Сообщений о гепатотоксичности пиоглитазона не обнаружено.
В первый год приема тиазолидиндионов необходимо регуляр-

но (обычно каждые 2–3 мес) определять уровень АЛТ в сыво-
ротке крови. При небольшом исходном повышении уровня АЛТ 
(до 2,5 раз от верхней границы нормы) следует контролировать 
уровень АЛТ еще чаще. Если в процессе лечения уровень АЛТ 
становится в 3 раза выше верхней границы нормы, рекомендуют 
повторить анализ и при аналогичном результате прекратить при-
ем ЛС.

При появлении желтухи ЛС также отменяют.

Увеличение массы тела

 — побочный эффект, который отсут-

ствует у метформина. Данное явление имеет дозо- и времязависи-
мый характер. Природа этого феномена не вполне ясна. С одной 
стороны, компенсация СД устраняет глюкозурию и увеличивает 
реальную калорийность пищи, что закономерно обусловливает 
повышение массы тела. С другой — происходит пролиферация 
новых адипоцитов, что вызывает перераспределение жировой 
ткани в сторону увеличения подкожного депо.

Задержка жидкости в организме и отеки стоп

 — частый 

побочный эффект тиазолидиндионов и, по-видимому, наиболее 
весомая причина увеличения массы тела. Задержка жидкости спо-
собствует возникновению не только увеличения массы тела, но и 
периферических отеков, ХСН, а также анемии вследствие гемо-
дилюции.

При назначении этих ЛС в комбинации с другими перораль-

ными сахароснижающими препаратами частота периферических 
отеков еще больше возрастает. При одновременном назначении 
тиазолидиндионов с инсулином частота периферических отеков 
составляет примерно 13–16%.

При развитии отеков стоп на фоне терапии тиазолидиндиона-

ми следует в первую очередь исключить ХСН и другие возможные 
причины возникновения отеков (нефротический синдром, тера-
пию дигидропиридиновыми антагонистами кальция).

В случае необходимости для лечения отеков стоп, вызванных 

тиазолидиндионами, используют диуретики.

Сердечная недостаточность

 возникает редко. При ее раз-

витии на фоне терапии тиазолидиндионами следует тщательно 
обдумать необходимость их дальнейшего применения. Если у 
пациента ранее имелась дисфункция левого желудочка, тиазоли-
диндионы отменяют в обязательном порядке.

Росиглитазон и пиоглитазон в соответствующих дозах пример-

но в одинаковой степени вызывают упомянутые побочные эффек-
ты, хотя прямых сравнительных исследований не проводилось.

147

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

При факторах риска развития ХСН стартовую дозу ЛС уменьша-

ют (росиглитазона — до 4 мг, пиоглитазона — до 15 мг). Увеличи-
вать дозу до оптимальной необходимо под строгим контролем для 
выявления возможных признаков сердечной недостаточности.

Факторы риска развития сердечной недостаточности:

инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе;

• 

АГ;

• 

гипертрофия левого желудочка;

• 

значительные поражения митрального или аортального 

• 

клапана;
возраст старше 70 лет;

• 

длительный анамнез СД (>10 лет);

• 

предшествующие отеки или лечение петлевыми диуретика-

• 

ми на момент начала терапии тиазолидиндионами;
развитие отеков или увеличение массы тела на фоне тера-

• 

пии тиазолидиндионами;
сопутствующая инсулинотерапия;

• 

ХПН (уровень креатинина крови >175 мкмоль/л).

• 

Если у больного ХСН функционального I–II класса (по NYHA), 

лечение тиазолидиндионами следует начинать с минимальных 
доз: по 2 мг росиглитазона и по 15 мг пиоглитазона.

В 2007 г. появились данные о том, что росиглитазон, возможно, 

повышает риск инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти 
и переломов костей (у женщин), но эти факты требуют дальней-
шего изучения.

Взаимодействия

Эффективность тиазолидиндионов существенно возрастает 

при одновременном использовании с гемфиброзилом и некото-
рыми хинолонами.

Ингибиторы 

α

-глюкозидаз

Основные ингибиторы — акарбоза и миглитол

⊗

.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Акарбоза и миглитол

⊗

 обратимо и конкурентно ингибиру-

ют 

α

-глюкозидазы, глюкамилазу, сукразу, декстриназу, мальта-

зу и лишь в небольшой степени 

α

-амилазу (акарбоза) и лактазу 

(миглитол

⊗

). Действие их в основном происходит в верхней ча-

сти тонкого кишечника. В дистальной части тонкого кишечника 
способность ингибировать 

α

-глюкозидазы ослабляется, поэтому 

непереваренные олиго- и дисахариды все же расщепляются на мо-
носахариды и всасываются внутрь энтероцитов. Таким образом, 
ингибиторы 

α

-глюкозидаз замедляют процессы ферментирова-

ния сложных углеводов и, как следствие, уменьшают скорость 
всасывания продуктов ферментирования (моносахаридов). Со-
ответственно, не происходит резкого подъема уровня гликемии 
после приема пищи. На процесс всасывания простых углеводов 
(глюкозы, фруктозы) ни акарбоза, ни миглитол

⊗

 не оказывают 

влияния, поэтому антигипергликемическое действие ингибито-

148

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

ров 

α

-глюкозидаз проявляется лишь при преимущественном упо-

треблении в пищу сложных углеводов (продуктов, содержащих 
крахмал, декстрины, дисахариды).

Фармакокинетика

Ингибиторы 

α

-глюкозидаз действуют непосредственно в тон-

ком кишечнике.

Лишь 2% поглощенной дозы акарбозы всасывается и попадает 

в системный кровоток, а основную часть в итоге расщепляют на-
селяющие тонкий кишечник микроорганизмы.

Миглитол

⊗

, напротив, полностью всасывается в проксималь-

ной части тонкого кишечника.

Периоды полувыведения миглитола

⊗

 и акарбозы из плазмы 

крови — около 2 ч, элиминация осуществляется почками.

Показания

СД 2-го типа

(для снижения постпрандиального уровня гли-

кемии, в основном в комбинации с другими пероральными 
сахароснижающими препаратами, также можно сочетать с инсу-
линотерапией).

Схема титрации дозы ингибиторов 

α

-глюкозидаз:

стартовая доза — 25 мг внутрь 3 раза в сутки;

• 

через 4–8 нед дозу увеличивают до 50 мг внутрь 3 раза в сут-

• 

ки;
максимальная доза 300 мг/сут.

• 

Суточная доза акарбозы — 150–300, миглитола

⊗

 — 75–300 мг; 

оба препарата применяют 3 раза в сутки. ЛС необходимо прини-
мать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непо-
средственно перед или во время еды.

Для профилактики СД 2-го типа у лиц с избыточной массой 

тела и нарушением толерантности к глюкозе акарбозу официаль-
но пока не рекомендуют, несмотря на полученные положитель-
ные экспериментальные данные.

Противопоказания

Беременность, лактация, хронические заболевания кишечни-

ка, острые и хронические гепатиты и панкреатиты, а также воз-
раст моложе 18 лет.

Побочные эффекты

У пациентов часто возникают 

метеоризм

 и 

диарея

. Выражен-

ность побочных эффектов можно уменьшить, если начинать те-
рапию с небольших доз и увеличивать их постепенно.

Повышение активности аминотрансфераз

. Активность 

АСТ и АЛТ иногда увеличивается у пациентов, принимающих 
акарбозу (особенно в высоких дозах). В связи с этим в первый год 
приема ингибиторов 

α

-глюкозидаз необходимо регулярно (обыч-

но каждые 3 мес) определять активность АЛТ и АСТ в сыворотке 
крови. При повышении активности ферментов снижают дозу ЛС. 
При стойком повышении активности АЛТ и АСТ решают вопрос о 
целесообразности дальнейшего продолжения приема.

149

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Взаимодействия

Эффективность ингибиторов 

α

-глюкозидаз может снижаться 

при одновременном назначении с ЛС, содержащими пищевари-
тельные ферменты.

Инкретиномиметики

Природный инкретин — глюкагоноподобный пептид-1 

(ГПП-1) — обладает глюкозозависимым стимулирующим эф-
фектом на секрецию инсулина, подавляет постпрандиальную се-
крецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и подавляет 
аппетит. Перечисленные эффекты обусловливают сахароснижаю-
щее действие и контроль над массой тела.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Эксенатид

 представляет собой синтетический аналог природ-

ного инкретина — глюкагоноподобного пептида-1, и оказывает 
анологичные эффекты: глюкозозависимо стимулирует секрецию 
инсулина, подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона, за-
медляет опорожнение желудка и подавляет аппетит. 

Ситаглиптин

℘

 и 

вилдаглиптин

℘

 подавляют активность ди-

пеп тидил-пептидазы IV типа — фермента, разрушающего глю-
кагоноподобный пептид-1 и некоторые другие пептиды. Таким 
образом, эти ЛС увеличивают длительность действия эндогенно-
го глюкагоноподобного пептида-1. Эффекты препаратов в целом 
аналогичны таковым у эксенатида, но они не вызывают снижения 
массы тела.

Лираглутид

 (виктоза

♠

) — первый аналог человеческого 

ГПП-1, который на 97% повторяет структуру человеческого 
гормона ГПП-1. Это позволяет вводить лираглутид один раз в 
любое время суток, вне зависимости от приема пищи, с полным 
сохранением биологической активности. В крупных долгосроч-
ных исследованиях подтверждена клиническая эффективность 
лираглутида в отношении значительного улучшения гликемиче-
ского контроля, отражаемого снижением уровня гликированного 
гемоглобина, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. 
Значительное снижение гликированного гемоглобина сопрово-
ждалось значительным снижением массы тела, систолического 
АД и низким риском гипогликемий.

Фармакокинетика

Эксенатид всасывается практически одинаково при подкожном 

введении в область плеча, живота и бедер. Максимальной концен-
трации препарат достигает примерно через 2 ч, период полувыве-
дения эксенатида — 2,4, длительность действия — 10 ч. Препарат 
выводится почками, однако коррекция дозы необходима только 
при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.

Ситаглиптин

℘

 быстро всасывается в ЖКТ (биодоступность — 

87%). Максимальную концентрацию в плазме крови препарат 
достигает примерно через 1–4 ч, период полувыведения — 12,