Файл: endokrinologia.pdf

140

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

кемии, но в меньшей степени снижают уровень гликемии нато-
щак. Меглитиниды принимают либо непосредственно перед, либо 
во время, либо спустя несколько минут после приема пищи. Уро-
вень инсулина возвращается к исходному через 3 ч после приме-
нения меглитинидов, что имитирует физиологическую секрецию 
инсулина на прием пищи и позволяет снизить вероятность гипо-
гликемии в промежутках между едой. Таким образом, эти ЛС по-
зволяют более гибко подходить к соблюдению режима питания. 
В случае пропуска приема пищи применение ЛС также пропуска-
ют, что важно для относительно молодых пациентов, ведущих 
активный образ жизни, так как при лечении ПСМ в этом случае 
возникал бы риск гипогликемии.

Учитывая высокую стоимость ЛС, наиболее рациональным 

считают их назначение в комбинации с метформином тем боль-
ным, у которых монотерапия метформином не позволила полу-
чить удовлетворительную компенсацию заболевания, особенно 
если повышен постпрандиальный уровень гликемии.

Меглитиниды могут быть использованы также в качестве мо-

нотерапии (эффективность соответствует таковой для ПСМ) или 
в комбинации с тиазолидиндионами.

Репаглинид назначают в суточной дозе 0,5–16 мг, а нате-

глинид — в суточной дозе 120–480 мг. Принимают препараты 
3–4 раза в сутки во время приема пищи.

Противопоказания

СД 1-го типа;

• 

беременность;

• 

лактация;

• 

тяжелая почечная или печеночная недостаточность.

• 

Побочные эффекты

Гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неа-

• 

декватном питании);
тошнота;

• 

артралгии;

• 

боли в спине.

• 

Взаимодействия

Меглитиниды следует с осторожностью использовать с препа-

ратами, обладающими гипогликемическим действием. Репагли-
нид не рекомендуют комбинировать с гемфиброзилом, так как 
последний значительно усиливает действие данного препарата. 
Также действие меглитинидов существенно возрастает при одно-
временном использовании с хинолонами.

Бигуаниды

Метформин, обладающий достаточным сахароснижающим 

действием и редко вызывающий лактат-ацидоз, — единственный 
из группы бигуанидов, применяемый в клинической практике в 
настоящее время.

141

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Механизм действия и фармакологические эффекты

Метформин не изменяет и даже снижает базальный уровень 

секреции инсулина. Связываясь с фосфолипидами клеточных 
мембран (возможно, активируя цАМФ-протеинкиназу), он:

снижает продукцию глюкозы в печени;

• 

увеличивает поглощение глюкозы периферическими тка-

• 

нями (преимущественно скелетными мышцами). В связи с 
этим эффект метформина можно охарактеризовать не как 
гипогликемический, а как антигипергликемический. В итоге 
под действием метформина происходит уменьшение инсу-
линорезистентности;
снижает концентрацию свободных жирных кислот в плазме 

• 

крови и улучшает другие показатели липидного спектра (в 
частности, снижает уровень триглицеридов);
замедляет всасывание глюкозы в тонком кишечнике и в 

• 

некоторой степени снижает аппетит (анорексигенное дей-
ствие);
активирует фибринолиз и снижает агрегационные свойства 

• 

тромбоцитов путем подавления активности ингибитора ак-
тиватора тканевого плазминогена 1.

Фармакокинетика

Всасывание метформина в основном происходит в тонком ки-

шечнике, при смешивании с пищей процесс всасывания замедля-
ется. В плазме крови метформин практически не связывается с 
белками. Период полувыведения у метформина составляет всего 
1,5–4 ч. Метформин не метаболизируется в печени, а выводится 
с мочой в неизмененном виде. Другие фармакокинетические ха-
рактеристики метформина представлены в табл. 4-12.

Таблица 4-12. 

Некоторые фармакокинетические параметры препаратов, повышающих 

чувствительность периферических тканей к инсулину

Параметр

Метформин

Пиоглитазон

Росиглитазон

Связывание с белками 
плазмы, %

Незначительное

99

99,8

Период полувыведения, ч

1,5–4,0

3–7 (16–24)*

3–4

Продолжительность 
действия, ч

9–12

24

12–24

Путь элиминации

Почечный, 90%

Печеночный, 
70–85%

Почечный, 64%

*Для активных метаболитов.

Показания

Метформин (при отсутствии противопоказаний) рекомендуют 

назначать всем пациентам с впервые выявленным СД 2-го типа в 
дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам независимо 
от их массы тела.

Монотерапия метформином снижает уровень Нb

А1с

 примерно 

на 1,5%, что свидетельствует об одинаковой эффективности ПСМ 

142

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

и метформина. В то же время (в отличие от ПСМ) метформин не 
вызывает гипогликемии и увеличения массы тела.

Принципы титрации дозы метформина:

стартовая доза — по 500 мг 1–2 раза в сутки во время приема 

• 

пищи утром и/или вечером;
через 5–7 сут при отсутствии побочных эффектов со сторо-

• 

ны ЖКТ — по 850–1000 мг 2 раза в сутки (утром и вече-
ром);
при появлении побочных эффектов со стороны ЖКТ снижа-

• 

ют дозу до начальной и пробуют увеличить ее позже;
максимальная эффективная доза обычно составляет 850–

• 

1000 мг 2 раза в сутки, дальнейшее увеличение дозы до 
3 г/сут не намного повышает эффективность препарата.

Наиболее часто этот препарат комбинируют с ПСМ II поко-

ления, если невозможно достичь компенсации СД с помощью 
монотерапии метформином. Кроме того, у больных СД 2-го типа 
с ожирением, получающих инсулинотерапию, метформин иногда 
дополнительно назначают с целью снизить инсулинорезистент-
ность и предотвратить дальнейшее увеличение массы тела.

У лиц с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе мет-

формин рассматривают в качестве ЛС, способного предотвратить 
или отсрочить развитие СД 2-го типа. Согласно рекомендациям 
экспертов Американской диабетической ассоциации, применение 
метформина (по 850 мг 2 раза в сутки) для лечения пациентов с 
гипергликемией натощак и нарушением толерантности к глюкозе 
оправданно лишь у определенной группы пациентов, имеющих 
один из следующих факторов:

возраст менее 60 лет;

• 

ИМТ не менее 35 кг/м

• 

2

;

СД у ближайших родственников;

• 

повышенный уровень триглицеридов;

• 

сниженный уровень ЛПВП;

• 

АГ или Нb

• 

А1с

 более 6,0%.

При этом терапию метформином необходимо сочетать с неме-

дикаментозным лечением (диетой и физической нагрузкой).

Синдром поликистозных яичников

 — одна из наиболее 

частых причин нарушений менструального цикла и женского 
бесплодия. Патогенез этого заболевания напрямую связан с на-
личием у пациенток инсулинрезистентности. Применение ЛС, 
повышающих чувствительность тканей к инсулину, у женщин с 
СПКЯ приводит к нормализации менструальной функции, а так-
же способствует наступлению овуляции, особенно в комбинации с 
кломифеном (см. «Синдром поликистозных яичников»).

При отсутствии сопутствующего СД 2-го типа или СПКЯ на-

значение метформина в целях снижения массы тела неоправ-
данно.

143

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Противопоказания

Общие противопоказания к использованию всех ЛС, повыша-

ющих чувствительность периферических тканей к инсулину:

СД 1-го типа;

• 

беременность;

• 

лактация.

• 

Противопоказания к назначению метформина — все предрас-

полагающие к развитию лактат-ацидоза факторы:

ХПН (уровень креатинина крови >130 мкмоль/л);

• 

ХСН;

• 

заболевания печени;

• 

злоупотребление алкоголем;

• 

лактат-ацидоз в анамнезе;

• 

тяжелое состояние, сопровождающееся гипоксией и/или 

• 

ацидозом (шок любого генеза, острый инфаркт миокарда, 
инсульт, сепсис, дыхательная недостаточность, выраженная 
анемия, тяжелое инфекционное заболевание, гангрена);
оперативное вмешательство;

• 

возраст старше 80 лет.

• 

Поскольку метформин за счет снижения инсулинорезистентно-

сти способствует наступлению овуляции у женщин с бесплодием, 
вызванным СПКЯ, при назначении ЛС рекомендуют использо-
вать средства контрацепции, если женщина не планирует бере-
менность.

В настоящее время по риску применения во время беремен-

ности метформин относят к классу В. Он не показан для лечения 
ГСД. Если женщина принимала этот препарат по поводу СД 2-го 
типа до наступления беременности, вместо него следует назна-
чить инсулинотерапию.

Побочные эффекты

Метформин, в отличие от ПСМ и препаратов инсулина, не вы-

зывает гипогликемии.

Неприятные ощущения со стороны ЖКТ в начале лечения:

снижение аппетита;

• 

металлический привкус во рту;

• 

тошнота;

• 

дискомфорт в эпигастральной области;

• 

метеоризм и диарея.

• 

Симптомы диспепсии можно объяснить замедлением всасыва-

ния глюкозы в кишечнике, что приводит к усилению процессов 
брожения.

Нарушение всасывания витамина В

12

. В

12

-мегалобластная 

анемия вследствие использования метформина развивается ис-
ключительно редко. Для улучшения всасывания витамина В

12

 при 

снижении его концентрации в крови следует назначить внутрь 
препараты кальция. Контроль уровня витамина В

12 

в крови реко-

мендуют проводить каждые 2–3 года.

144

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Лактат

-

ацидоз 

 — опасное для жизни состояние, вызванное 

накоплением лактата в организме (возникает при концентрации 
лактата в плазме >4 мэкв/л), наблюдают:

при повышении продукции лактата (гипоксических состоя-

• 

ниях);
нарушении утилизации лактата (гипоперфузии тканей, пе-

• 

ченочной недостаточности, алкоголизме).

При применении метформина возрастает вероятность развития 

метформинассоциированного лактат-ацидоза, связанного в первую 
очередь с каким-либо соматическим заболеванием. Развитие лактат-
ацидоза при отсутствии каких-либо предрасполагающих факторов 
возможно лишь при длительной передозировке метформина.

На фоне приема метформина рекомендуют определять уро-

вень лактата в крови 2 раза в год, хотя на практике такой частый 
контроль у большинства пациентов не оправдан.

При внезапном появлении болей в мышцах метформин следует 

немедленно отменить и измерить уровень лактата в крови.

Взаимодействия

При одновременном использовании с ПСМ и инсулином воз-

растает риск развития гипогликемии.

Циметидин конкурентно ингибирует секрецию метформина 

в канальцах почек, поэтому почечный клиренс метформина при 
одновременном приеме циметидина замедляется. При этом анти-
гипергликемическое действие метформина усиливается. Воздей-
ствия других блокаторов H

2

-рецепторов на клиренс метформина 

не обнаружено.

Вводимые внутривенно контрастные вещества при артерио-

графии могут вызывать острую почечную недостаточность с оли-
гурией у пациентов с начальной стадией поражения почек. Для 
предотвращения развития на этом фоне лактат-ацидоза следует 
отменить метформин за 48 ч до ангиографии и возобновить при-
ем ЛС только через 48 ч после окончания процедуры.

Тиазолидиндионы (глитазоны)

Тиазолидиндионы — высокоаффинные агонисты ядерных ре-

цепторов, активируемых пролифератором пероксисом PPAR-

γ

. 

На сегодняшний день из этой группы применяют два ЛС — пио-
глитазон и росиглитазон*.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия тиазолидиндионов основан на повышении 

чувствительности периферических тканей к инсулину.

Вероятно, снижение инсулинрезистентности на фоне тиазоли-

диндионов происходит за счет повышения синтеза транспортеров 
глюкозы; при этом увеличивается транспорт глюкозы внутрь ади-
поцитов и миоцитов, где активируются процессы синтеза гликоге-

* На момент подготовки данного издания продажа росиглитазона приостановлена в 
Европе, но сохранена в США. (

Примеч. ред.

)