ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 7807
Скачиваний: 16
155
Глава 4
•
Фармакотерапия
плаценту и могут вызвать тяжелый гипотиреоз у плода. Перед
назначением антитиреоидных ЛС беременным необходимо про-
вести дифференциальную диагностику между диффузным ток-
сическим зобом и транзиторным тиреотоксикозом беременных.
Последний возникает в ответ на стимуляцию ЩЖ ХГЧ и не тре-
бует лечения.
Побочные эффекты
•
Наиболее грозное осложнение — агранулоцитоз (<1% пациен-
тов) — развивается у лиц старше 40 лет, принимающих более
40 мг тиамазола в сутки.
В первые 3 мес лечения исследуют количество лейкоцитов и
лейкоцитарную формулу периферической крови каждые 1–2 нед,
а в последующем — каждые 3–4 нед. При показателе менее 3
×
10
9
/л
лечение тиреостатиками должно быть прервано, необходимо на-
значить стимуляторы лейкопоэза (ленограстим, филграстим).
Тромбоцитопения и повышение риска спонтанных кровоте-
•
чений. Необходимо контролировать протромбиновое вре-
мя, особенно перед хирургическими манипуляциями.
Кожные высыпания различного генеза не всегда являются
•
следствием приема именно тионамидов; рекомендуют про-
ведение кожной пробы.
Формирование зоба («зобогенный» эффект тиреостатиков) при
•
лечении высокими дозами тиреостатиков без приема левоти-
роксина — за счет гиперстимуляции ТТГ щитовидной железы.
Очень редкие побочные эффекты тионамидов:
васкулит, положительный на антинейтрофильные цито-
•
плазматические антитела;
холестатическая желтуха;
•
токсический гепатит;
•
апластическая анемия.
•
При передозировке могут возникать тошнота, рвота, головная
боль, лихорадка, артралгии, панцитопения, поражение печени,
нейропатии, угнетение или возбуждение. В качестве лечения про-
водят промывание желудка, назначают активированный уголь и
симптоматическую терапию.
Взаимодействия
Тионамиды могут усиливать действие антикоагулянтов, повы-
шают риск развития побочных эффектов
β
-адреноблокаторов,
сердечных гликозидов, нарушают выведение теофиллина.
Следует по возможности избегать одновременного назначения
с ними ЛС, способных вызывать агранулоцитоз (НПВС, клозапи-
на, сульфасалазина и др.).
Препараты гормонов щитовидной железы
1
В настоящее время повсеместно используют тиреоидные гор-
моны, полученные синтетическим путем.
1
Эутирокс
®
(Мерк КГаА для Никомед, Германия). Таблетки 25, 50, 75,
100, 125, 150 мкг № 100.
156
Глава 4
•
Фармакотерапия
Классификация
Препараты левотироксина.
•
Препараты лиотиронина.
•
Комбинированные препараты (левотироксин + лиотиро-
•
нин).
Механизм действия и фармакологические эффекты
Тиреоидные гормоны действуют практически во всех тканях
организма. Основные эффекты — регуляция энергетического,
белкового, углеводного и жирового обмена, роста и развития
организма в целом, влияние на сердечно-сосудистую, костно-
мышечную системы и ЦНС.
Трийодтиронин (лиотиронин, Т
3
) оказывает действие на кле-
точном уровне.
Тироксин (левотироксин натрия, Т
4
) — прогормон, в перифе-
рических тканях трансформируется в Т
3
. Клетки способны само-
стоятельно регулировать процесс конверсии Т
4
в Т
3
, определяя
количество активного гормона в своем окружении. Превращение
Т
4
в Т
3
происходит за счет дейодирования наружного тирозиль-
ного кольца Т
4
под действием особых ферментов — селенодейо-
диназ.
Тиреоидные гормоны проникают внутрь клеток путем диффу-
зии. Там происходит связывание Т
3
со специфическими ядерными
рецепторами (существуют подтипы
α
и
β
). Образующийся ком-
плекс «гормон–рецептор» воздействует на определенные регуля-
торные участки ДНК. В итоге увеличивается транскрипционная
активность РНК, активируется синтез белка и повышается вну-
триклеточный транспорт глюкозы и аминокислот. Увеличивается
потребление кислорода почти во всех тканях организма, повыша-
ется основной обмен и усиливается теплопродукция (калориген-
ный эффект).
Тиреоидные гормоны:
оказывают положительное хроно- и инотропное действие
•
на миокард, увеличивают количество катехоламиновых ре-
цепторов в миокарде и повышают их чувствительность, уве-
личивают потребность миокарда в кислороде;
стимулируют преимущественно резорбтивные процессы в
•
костной системе;
увеличивают расщепление инсулина, в связи с чем при
•
тиреотоксикозе развивается постпрандиальная гипергли-
кемия, активируют процессы глюконеогенеза и гликогено-
лиза;
стимулируют эритропоэз, ускоряют метаболизм и выведе-
•
ние других гормонов и различных ЛС;
активизируют деятельность дыхательного центра.
•
В процессе внутриутробного развития плода, а также в постна-
тальном периоде тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в
правильном формировании ЦНС и опорно-двигательного аппа-
рата.
157
Глава 4
•
Фармакотерапия
Фармакокинетика
Тиреоидные гормоны хорошо всасываются в ЖКТ. Однако сле-
дует учитывать, что абсорбция может повышаться при голодании
и, наоборот, значительно снижаться при смешивании с пищей.
Многие продукты питания, особенно пищевые волокна, препят-
ствуют полноценному всасыванию Т
3
и
Т
4
. В связи с этим дозу ЛС,
содержащих эти гормоны, рекомендуют принимать однократно в
одно и то же время суток (обычно утром) за 30–40 мин до еды и
как минимум с интервалом 4 ч до или после приема других ЛС или
витаминов. С возрастом абсорбция Т
3
иТ
4
и снижается.
При поступлении в организм основная масса тиреоидных
гормонов сразу связывается с белками-переносчиками: тирок-
синсвязывающий глобулин (связывает около 99% Т
3
и
75% Т
4
),
тироксинсвязывающий преальбумин (или транстиретин — около
15–20% Т
4
) и альбумин (5% Т
4
). В свободной (то есть не связан-
ной с белками крови) форме находится 0,4% Т
3
и 0,04% Т
4
), имен-
но эти формы обладают способностью проникать внутрь клетки и
взаимодействовать со специфическими рецепторами.
Свободные и связанные гормоны находятся в состоянии ди-
намического равновесия. Степень сродства транспортных белков
изменяется в зависимости от концентрации свободных Т
3
и Т
4
в
крови.
Монотерапия левотироксином (препаратом Т
4
) способна
полностью обеспечить организм необходимым количеством ти-
реоидных гормонов, на ее фоне концентрация Т
3
в плазме крови
увеличивается постепенно в течение нескольких недель.
При назначении лиотиронина (препарата Т
3
) в качестве моно-
терапии или в составе комбинированных средств (левотироксин
натрия/лиотиронин) происходит резкий подъем уровня Т
3
в кро-
ви, который нормализуется лишь спустя 2–4 ч. При таком лечении
организм пациента несколько часов в день находится в состоянии
медикаментозного тиреотоксикоза, что может приводить к раз-
витию осложнений (например, со стороны сердечно-сосудистой
системы).
Период полувыведения тиреоидных гормонов в определенной
степени зависит от функционального состояния ЩЖ: при гипер-
тиреозе он увеличивается, а при гипотиреозе уменьшается. Выво-
дятся тиреоидные гормоны в основном почками.
Некоторые фармакокинетические параметры тиреоидных гор-
монов представлены в табл. 4-15.
Таблица 4-15.
Некоторые фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов
(после однократного приема внутрь)
Лекарствен-
ное средство
Период до
начала дей-
ствия, ч
Период полувы-
ведения, сут
Пик действия,
сут
Продолжитель-
ность действия,
сут
Левотирок-
син натрия
48–72
6–7
9–10
10–15
Лиотиронин
6–12
1–2
2–3
5–10
158
Глава 4
•
Фармакотерапия
Показания
Лечение различных форм гипотиреоза. Метод выбора — моно-
терапия левотироксином (см. «Синдром гипотиреоза»).
Цель лечения первичного гипотиреоза — поддержание уровня
ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л. Содержание ТТГ медленно меня-
ется после изменения дозы левотироксина, поэтому его исследуют
не ранее чем через 6–8 нед. При адекватной терапии полная нор-
мализация концентрации ТТГ происходит лишь спустя 4–6 мес
после начала лечения. Уровень ТТГ не зависит от времени суток
и не изменяется после приема препаратов тиреоидных гормонов
утром, до забора крови.
Цель лечения вторичного гипотиреоза — поддержание уровня
свободного Т
4
в верхней трети интервала нормальных значений.
Утром, перед забором крови, для определения концентрации сво-
бодного Т
4
не следует принимать левотироксин, иначе содержа-
ние свободного Т
4
в крови будет значительно повышенным (на
15–20%) примерно в течение 9 ч после его приема.
При манифестном гипотиреозе у взрослых расчетная доза ле-
вотироксина составляет 1,6–1,8 мкг на 1 кг фактической массы
тела. При субклиническом гипотиреозе — обычно 1 мкг/кг, в по-
жилом возрасте — 0,9–1,0 мкг/кг в сутки.
Молодым пациентам без тяжелых сопутствующих заболеваний
можно назначить всю расчетную дозу сразу. У пожилых пациен-
тов, особенно имеющих заболевания сердечно-сосудистой систе-
мы, терапию левотироксином начинают с дозы 12,5–25,0 мкг.
С интервалом 2–8 нед дозу увеличивают на 12,5–25,0 мкг до нор-
мализации уровня ТТГ.
Потребность в заместительной терапии с возрастом снижается.
Экзогенные тиреоидные гормоны по риску применения во вре-
мя беременности относятся к классу А, поэтому их использование
у беременных при показаниях абсолютно безопасно. Тиреоидные
гормоны проникают в грудное молоко в незначительном количе-
стве, поэтому их можно применять во время грудного вскармли-
вания.
Полная заместительная доза для беременных с гипотиреозом,
который развился в исходе АИТ, составляет 1,9 мкг/кг в сутки;
пациенткам, у которых гипотиреоз развился в результате абля-
ции ЩЖ (хирургической или радиоактивным йодом), требуется
левотироксина натрия 2,3 мкг/кг в сутки. Если гипотиреоз у па-
циентки был диагностирован до беременности и она уже получа-
ет левотироксин, дозу следует увеличить на 30–50% (обычно на
25–50 мкг/сут).
Во время беременности исследование содержания ТТГ и сво-
бодного Т
4
должны проводить каждые 8–12 нед.
Женщинам с гипотиреозом в постменопаузе, которым назна-
чают заместительную терапию эстрогенами, для поддержания
нормальной концетрации ТТГ может понадобиться увеличение
дозы.
159
Глава 4
•
Фармакотерапия
Потребность в левотироксине у детей значительно выше, чем
у взрослых (табл. 4-16). Начальная доза ЛС и время достижения
полной заместительной дозы определяются индивидуально в за-
висимости от возраста, массы тела и сопутствующих заболеваний
сердца.
Таблица 4-16.
Рекомендуемые дозы левотироксина для лечения детей с врожденным
гипотиреозом
Возраст
Доза, мкг/кг в сутки
0–3 мес
10–15
8–10 (для недоношенных)
3–6 мес
8–10
6–12 мес
6–8
1–5 лет
5–6
6–12 лет
4–5
12–18 лет
2–3
Целесообразность использования
комбинированных пре-
паратов
тиреоидных гормонов (левотироксин натрия/лиоти-
ронин) продолжает обсуждаться. Переход на комбинированную
терапию можно рекомендовать пациентам, у которых, несмотря
на компенсацию гипотиреоза на фоне монотерапии левотирок-
сином, сохраняются дислипидемия или симптомы гипотиреоза.
При переводе пациента на комбинированную терапию дозу лево-
тироксина уменьшают на 25–50 мкг и добавляют 10,0–12,5 мкг
лиотиронина. В итоге соотношение левотироксин натрия/лиоти-
ронин должно соответствовать физиологическому (10:1), чтобы
избежать вышеописанного резкого подъема уровня Т
3
в крови
после приема ЛС.
Монотерапию гипотиреоза лиотиронином проводят крайне
редко.
Лечение при
гипотиреоидной (микседематозной) коме
—
см. в разделе «Гипотиреоидная кома».
Левотироксин натрия используют в рамках схемы «блокируй
и замещай» для компенсации медикаментозного гипотиреоза,
развивающегося на фоне длительного приема тиреостатиков (см.
«Болезнь Грейвса–Базедова»).
Тиреоидные гормоны (чаще левотироксин) также применяют
для подавления секреции ТТГ до 0,1–0,5 мМЕ/л. После опера-
тивного лечения по поводу РЩЖ доза составляет 2,2–2,8 мкг/кг
массы тела (см. «Рак щитовидной железы»).
Побочные эффекты
При передозировке или слишком быстром увеличении дозы
наблюдаются симптомы тиреотоксикоза (см. «Синдром тирео-
токсикоза»).
У больных ИБС тиреоидные гормоны, особенно лиотиронин,
могут провоцировать учащение приступов стенокардии, поэтому
рекомендуют начинать лечение с малых доз (12,5–25,0 мкг) ти-