Файл: endokrinologia.pdf

165

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Благодаря высокой антимитотической активности дофамино-

миметиков происходит уменьшение в размерах аденом гипофи-
за, микро- и макропролактином, за счет чего может происходить 
регресс неврологической симптоматики, вызванной пролактино-
мой.

Хотя у здоровых людей введение агонистов дофаминовых 

рецепторов вызывает повышение секреции гормона роста, у не-
которых пациентов с акромегалией наблюдается парадоксальное 
снижение его секреции, при этом антимитотического (туморсу-
прессивного) эффекта не отмечается.

Фармакокинетика

В ЖКТ всасывается значительная часть дозы дофаминоми-

метиков. Одновременный прием пищи не снижает скорость 
абсорбции. Дофаминомиметики метаболизируются в печени с об-
разованием неактивных метаболитов и выводятся с желчью через 
кишечник (табл. 4-19).

Таблица 4-19. 

Фармакокинетические параметры дофаминомиметиков

Препарат

Био-

доступ-

ность, 

%

Связывание 

с белками 

плазмы, %

Период полу-

выведения, ч

Продолжи-

тельность 

действия, 

сут

Путь эли-

минации

Бромокрип-
тин

7

90–96

6–8

0,5

Печеноч-
ный

Хинаголид

–

–

22

1

Печеноч-
ный

Каберголин

90–95

40–42

63–69

14

Печеноч-
ный

Абергин

♠

 — смесь двух изомеров 2-бром-эргокриптина (

α

 и 

β

) 

в соотношении 1:1. Поскольку 

β

-изомер более липофилен, чем 

α

-изомер (бромокриптин), он всасывается из кишечника более 

длительно, поэтому абергин

♠

 отличается от бромокриптина не-

сколько большей продолжительностью действия.

Хинаголид и каберголин выгодно отличаются от бромокрипти-

на тем, что благодаря большим периодам полувыведения их мож-
но назначать 1 раз в сутки и 1–2 раза в неделю соответственно.

Показания

Синдром гиперпролактинемического гипогонадизма, обу-

• 

словленный пролактиномой  гипофиза или идиопатической 
гиперсекрецией пролактина.
Симптоматическая гиперпролактинемия на фоне других за-

• 

болеваний.

Наибольшей эффективностью среди дофаминомиметиков об-

ладает каберголин. К тому же он реже вызывает побочные эффек-
ты, чем бромокриптин, и его принимают всего 2 раза в неделю. 
Каберголин и хинаголид — средства выбора в случае резистентно-
сти к бромокриптину или его непереносимости (10% пациентов).

166

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Если уровень пролактина остается в норме на протяжении 

двух лет, можно постепенно снижать дозу агониста дофаминовых 
рецепторов под контролем уровня пролактина.

Основные схемы терапии 

(дозы титруют, контролируя кон-

центрацию пролактина в сыворотке крови: основная цель — до-
стижение нормальных значений гормона).

Бромокриптин принимают внутрь во время еды по 0,625 мг 

• 

на ночь, в течение первой недели дозу увеличивают до 
2,5 мг. При необходимости в дальнейшем увеличивают дозу 
на 2,5 мг еженедельно. Максимальная доза препарата не 
должна превышать 12,5 мг в сутки.
Абергин принимают внутрь по 1–2 мг 1 раз в день во время 

• 

еды, в течение первой недели дозу увеличивают до 4–8 раз в 
сутки. При необходимости в дальнейшем увеличивают дозу 
на 2–4 мг ежемесячно. Максимальная доза препарата не 
должна превышать 16 мг в сутки.
Хинаголид применяют внутрь: первые 3 дня — по 25 мкг 

• 

1 раз в сутки перед сном с небольшим количеством пищи, 
затем каждые 3 дня постепенно повышают дозу на 25 мкг. 
Через неделю суточная доза должна составлять 75 мкг. При 
необходимости в дальнейшем увеличивают дозу на 7,5 мкг 
ежемесячно. Максимальная доза препарата не должна пре-
вышать 150–300 мкг/сут.
Каберголин принимают внутрь 1–2 раза в неделю по 0,25–

• 

0,5 мг вечером во время еды. При необходимости в дальней-
шем увеличивают дозу на 0,5 мг ежемесячно. Максимальная 
доза препарата не должна превышать 4 мг в неделю (по 2 мг 
2 раза в неделю).

Беременность

Если женщина с гиперпролактинемией вследствие микроаде-

ном планирует беременность, обычно перед зачатием рекоменду-
ют прием дофаминомиметиков не менее года, в течение которого 
женщина должна использовать барьерные методы контрацепции. 
Бромокриптин, как давно применяющийся в лечении гиперпро-
лактинемии и более изученный в отношении безопасности плода 
(не обладает тератогенным действием), официально разрешен к 
применению во время беременности, однако другие дофамино-
миметики, по многочисленным данным, также не обладают те-
ратогенным действием. Дофаминомиметики при необходимости 
можно комбинировать с индукторами овуляции (кломифеном, го-
надотропинами).

Дофаминомиметики отменяют на период беременности. На 

фоне беременности роста микроаденомы, как правило, не проис-
ходит. Риск увеличения макроаденом во время беременности зна-
чительно выше, поэтому при признаках роста опухоли лечение 
дофаминомиметиками возобновляют.

После беременности у некоторых женщин возникает полная ре-

миссия, даже при макропролактиноме. При лактации вероятность 

167

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

роста пролактиномы не повышается, поэтому женщины могут кор-
мить грудью, а терапию дофаминомиметиками не проводят.

Кроме того, дофаминомиметики назначают для подавления 

или предотвращения послеродовой лактации*.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи, вы-

раженные нарушения функции печени, послеродовой психоз в 
анамнезе.

Побочные эффекты

Тошнота (выраженность снижается при приеме препарата 

• 

с пищей, со временем может исчезнуть), запоры и боли в 
животе (наиболее часто при приеме бромокриптина). Если 
побочные эффекты со стороны ЖКТ выражены слишком 
сильно, возможно применение других агонистов дофамино-
вых рецепторов.
Легкое снижение АД, ортостатическая гипотензия, голово-

• 

кружение и сонливость (чаще при приеме бромокриптина); 
частота и выраженность со временем уменьшаются.
Головные боли.

• 

Депрессии и психозы (у предрасположенных пациентов).

• 

Чтобы избежать или уменьшить выраженность побочных эф-

фектов, лечение дофаминомиметиками начинают с небольших 
доз, постепенно доводя их до средних терапевтических.

Побочные эффекты усиливаются на фоне приема алкоголя.

Взаимодействия

Таблица 4-20. 

Лекарственные средства, ослабляющие действие агонистов дофаминовых 

рецепторов

Группа лекарственных средств

Механизм антагонистического действия

Нейролептики:
– галоперидол;
– перфеназин;
– рисперидон

Блокируют D

2

-рецепторы в ЦНС

Противорвотные:
– метоклопрамид;
– домперидон

Блокируют D

2

-рецепторы в ЦНС

Антидепрессанты:
– имипрамин;
– пароксетин;
– моклобемид

Ингибирует обратный захват серотонина
Ингибирует обратный захват серотонина
Ингибирует моноаминоксидазу A (способствует 
увеличению содержания катехоламинов в ЦНС)

Наркотические анальгетики:
– морфин

Стимулирует 

μ

-опиоидные рецепторы

Гипотензивные:
– верапамил;
– метилдопа;
– резерпин

Подавляет продукцию дофамина
Ингибирует дигидроксифенилаланин-
декарбоксилазу
Уменьшает запасы дофамина в ЦНС

Эстрогены

Уменьшают запасы дофамина в ЦНС, активируют 
экспрессию гена пролактина

* Применение бромокриптина с этой целью прекращено. (

Примеч. ред.

)

168

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Агонисты дофаминовых рецепторов могут ослаблять действие 

некоторых препаратов, в частности нейролептиков.

При приеме эритромицина одновременно с бромокриптином 

возможно увеличение концентрации последнего в крови, что мо-
жет повышать как лечебное действие, так и выраженность побоч-
ных эффектов.

При одновременном приеме дофаминомиметиков и гипотен-

зивных средств вероятность возникновения ортостатической 
гипотензии повышается, что иногда заставляет снижать дозу по-
следних.

Аналоги соматостатина

Классификация

Нативный соматостатин быстро разрушается пептидазами, и 

время его полувыведения составляет всего несколько минут.

Первый аналог соматостатина — октреотид. По своей ингиби-

рующей активности он превосходит природный соматостатин в 
несколько десятков раз. Его необходимо вводить подкожно 3 раза 
в сутки.

Пролонгированные формы:

октреотид LAR;

• 

ланреотид PR;

• 

ланреотид аутогель

• 

℘

.

Проходят испытания новые аналоги соматостатина, например 

пасиреотид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Взаимодействуя со специфическими рецепторами соматоста-

тина в различных тканях (в том числе в ЦНС и ЖКТ), препара-
ты подавляют секрецию гормона роста, а также серотонина и 
пептидов, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндо-
кринной системе. Кроме того, они подавляют базальную и сти-
мулированную желудочную секрецию, включая ингибирование 
секреции соляной кислоты и пепсина, а также снижают моторику 
ЖКТ (вследствие угнетения высвобождения мотилина и непо-
средственного воздействия на гладкую мускулатуру через акти-
вацию аденилатциклазы). Оказывают антипролиферативный 
эффект в СТГ-продуцирующих опухолях гипофиза и различных 
нейроэндокринных опухолях.

Аналоги соматостатина оказывают вазоконстрикторное дей-

ствие на артерии брюшной полости, снижая мезентериальный 
кровоток, а также уменьшают возврат крови в портальную систе-
му и давление в воротной вене.

Фармакокинетика

При подкожном введении октреотид за очень короткое время 

практически полностью попадает в системный кровоток. Мак-
симальную концентрацию октреотида в крови отмечают через 
30 мин. Период полувыведения после подкожной инъекции — 

169

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

100 мин. После внутривенного введения выведение октреотида 
происходит в две фазы с периодами полувыведения 10 и 90 мин 
соответственно.

После однократной внутримышечной инъекции октреоти-

да LAR в течение первого часа происходит высвобождение ак-
тивного вещества с поверхности микросфер, дающее пиковое 
поступление свободного октреотида в системный кровоток. Затем 
в течение последующих 7 сут уровень октреотида в крови посте-
пенно возрастает. После достижения терапевтической концентра-
ции содержание октреотида в крови выходит на плато и держится 
на относительно стабильном уровне в течение 3

−

4 нед.

Высвобождение активного вещества из микросфер ланреоти-

да PR также происходит в две фазы. Максимальную концентра-
цию в крови во время первой фазы отмечают через 0,6

−

2,2 ч, а во 

время второй — через 0,1

−

3,7 сут. В последующем происходит по-

степенное, очень медленное снижение концентрации препарата со 
стабилизацией уровня в течение 7

−

9 дней. Ланреотид PR следует 

вводить 2–4 раза в месяц (по 30 мг каждые 7, 10 или 14 дней).

Новая форма ланреотида — ланреотид аутогель

℘

 — состоит 

из суспензии ланреотида и воды. Вводят ланреотид аутогель

℘

глубоко подкожно из уже заполненного шприца 1 раз в 28 дней. 
Объем одной инъекции ланреотида аутогеля

℘

 составляет от 0,2 

до 0,4 см

3

, что значительно меньше объема (2 см

3

) других про-

лонгированных препаратов (ланреотида PR, октреотида LAR). 
Ланреотид аутогель

℘

 выпускают в трех различных дозах: по 60, 

90 и 120 мг. Эти дозы соответствуют количеству ланреотида PR 
30 мг, вводимому каждые 7, 10 или 14 дней.

Показания

• 

Акромегалия 

(табл. 4-21):

первичное лечение (при противопоказаниях к нейрохи-

• 

рургическому вмешательству, у соматически отягощенных 
больных, при высоком анестезиологическом риске, пожи-
лом возрасте);
предоперационная подготовка (перед нейрохирургическим 

• 

вмешательством);
сохранение активности акромегалии после удаления и/или 

• 

облучения опухоли гипофиза.

Таблица 4-21.

 Дозы и способы введения препаратов

Препарат

Способ введения

Начальная доза

Максимальная 

доза

Октреотид

Подкожно

50 мкг 3 раза в сут

200 мкг 3 раза 
в сут

Октреотид LAR

Внутримышечно

10 мг 1 раз в 4 нед

40 мг 1 раз в 4 нед

Ланреотид PR

Внутримышечно

30 мг 1 раз в 2 нед

30 мг 1 раз в нед

Ланреотид аутогель

℘

Глубоко подкожно

60 мг 1 раз в 4 нед

120 мг 1 раз 
в 4 нед