ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 7811
Скачиваний: 16
175
Глава 4
•
Фармакотерапия
тельности действия (двухразовый режим), реже назначают ЛС
длительного действия (1 раз в сутки на ночь).
Гидрокортизон по своей структуре полностью идентичен есте-
ственному кортизолу. Заместительную дозу гидрокортизона опре-
деляют из расчета физиологической секреции в норме 6,8 мг/м
2
у
детей и 5,7 мг/м
2
у взрослых. Таким образом, у взрослых обычная
доза гидрокортизона — 20–30 мг/сут.
Кортизон биологически инертный и только после попадания в
печень превращается в кортизол.
ЛС выбора у детей и подростков — гидрокортизон, поскольку
на фоне терапии синтетическими ЛС в ряде исследований была
выявлена задержка их роста.
Малая продолжительность действия гидрокортизона и корти-
зона вызывает значительные колебания уровня ЛС в крови, при-
водя к развитию неприятных для пациента симптомов (например,
к утренней слабости).
Большой продолжительностью действия обладают преднизо-
лон, метилпреднизолон и дексаметазон.
В связи с более выраженной АКТГ-подавляющей активностью
(особенно у дексаметазона) синтетические глюкокортикоиды
следует предпочесть при вторичных аденоматозных изменениях
кортикотрофов и вторичных кортикотропиномах гипофиза.
Для предотвращения декомпенсации заболевания и развития
ОНН
при возникновении различных заболеваний, оперативных
вмешательствах дозу глюкокортикоидов необходимо увеличи-
вать и иногда переходить на парентеральное введение.
Заместительная терапия при вторичной ХНН
основана на
монотерапии глюкокортикоидами, так как секреция минерало-
кортикоидов не зависит от АКТГ.
ЛС выбора для лечения
ОНН
считают гидрокортизон, вводи-
мый внутривенно. В дозах более 100 мг/сут он обеспечивает как
глюко-, так и минералокортикоидные эффекты.
При
ВДКН
глюкокортикоиды назначают с целью восполнить
дефицит эндогенных гормонов, образовавшийся в результате
дефекта фермента стероидогенеза, и подавить избыточную се-
крецию АКТГ, вызывающую гиперсекрецию андрогенов. У детей
рекомендуют назначать гидрокортизон, а преднизолон и дексаме-
тазон использовать лишь у подростков с почти закрытыми зона-
ми роста.
При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы требу-
ется дополнительное назначение минералокортикоидов (флудро-
кортизона).
При неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы глюко-
кортикоиды показаны лишь при выраженных признаках гиперан-
дрогении (гирсутизме, олигоменорее). Заместительная терапия
минералокортикоидными ЛС этим пациентам не требуется. Так-
же нет необходимости повышать дозу глюкокортикоидов в ур-
гентных ситуациях.
176
Глава 4
•
Фармакотерапия
Во время беременности женщины с классической формой де-
фицита 21-гидроксилазы должны получать глюкокортикоиды, не
проникающие через плацентарный барьер (гидрокортизон, пред-
низолон).
Лечение других вариантов ВДКН проводят по тем же принци-
пам, что и лечение дефицита 21-гидроксилазы. Заместительная
терапия минералокортикоидными ЛС необходима при липоид-
ной гиперплазии надпочечников и дефиците 3
β
-ГСД.
При лечении
подострого тиреоидита
глюкокортикоиды ис-
пользуют в качестве противовоспалительного ЛС. Назначают
преднизолон в дозе 30–60 мг до полного исчезновения болевого
синдрома, нормализации температуры тела и снижения скоро-
сти оседания эритроцитов (СОЭ) с последующим постепенным
уменьшением дозы.
Противопоказания
У детей не рекомендуют использовать синтетические ЛС про-
лонгированного действия (преднизолон, дексаметазон), посколь-
ку они вызывают задержку роста.
Побочные эффекты
Для передозировки флудрокортизона характерно развитие
гипокалиемии и отеков. При быстром снижении дозы флудро-
кортизона отмечают постуральную гипотензию и мышечную
слабость.
Утренняя слабость — характерная жалоба пациентов, при-
нимающих глюкокортикоиды короткого действия (кортизон) и
даже преднизолон.
Длительно действующий дексаметазон у части пациентов вы-
зывает бессонницу, повышенный аппетит в течение дня, задержку
роста (у детей).
Взаимодействия
Антациды уменьшают всасывание глюкокортикоидов при при-
еме внутрь.
Фенитоин, барбитураты, рифампицин, дифенин, карбамазе-
пин, дифенгидрамин увеличивают скорость биотрансформации
глюкокортикоидов за счет повышения активности соответству-
ющих ферментных систем печени, а изониазид и эритромицин,
наоборот, замедляют биотрансформацию.
Эстрогены стимулируют продукцию транскортина в печени и
снижают клиренс глюкокортикоидов.
Диуретики и амфотерицин В при одновременном приеме с глю-
кокортикоидами повышают опасность развития гипокалиемии.
ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ
Андрогены
Андрогены — мужские половые гормоны стероидной природы,
которые образуются в половых железах и коре надпочечников.
177
Глава 4
•
Фармакотерапия
Основной андроген в мужском организме — тестостерон. Он
синтезируется в яичках клетками Лейдига под действием ЛГ-
гипофиза. Тестостерон в небольшом количестве образуется в
надпочечниках и яичниках. В органах-мишенях тестостерон пре-
вращается в более активный дигидротестостерон.
Главные надпочечниковые андрогены — ДГЭА и андростенди-
он. По своей андрогенной активности они уступают тестостерону
в 20 и 10 раз соответственно. Перед секрецией 99% ДГЭА суль-
фатируется
до ДГЭА-С. В организме женщины
2
/
3
тестостерона
образуется в результате периферического превращения из ДГЭА
и андростендиона.
В связи с плохой биодоступностью самого тестостерона были
разработаны препараты эфиров тестостерона. Местеролон
℘
—
аналог дигидротестостерона. Синтетические андрогены (метилте-
стостерон, оксандролон
℘
, даназол) при приеме внутрь, в отличие
от тестостерона, не подвергаются быстрому метаболизму в пече-
ни, однако сами могут нарушать ее функцию.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Связывание андрогенов со специфическими рецепторами при-
водит к экспрессии генов, реализующих биологические эффекты
андрогенов.
Тестостерон играет важную роль в формировании внутренних
половых органов у мальчиков во внутриутробном периоде раз-
вития. В пубертатном периоде тестостерон благодаря своему ана-
болическому действию способствует значительному увеличению
массы скелетной мускулатуры. Он принимает участие в формиро-
вании либидо и потенции, а также в эритропоэзе.
Дигидротестостерон тоже активирует андрогеновые рецепто-
ры, но обладает гораздо большей аффинностью к ним. Он ответ-
ственен за дифференцировку наружных половых органов и рост
волос по мужскому типу. Дигидротестостерон, образующийся в
предстательной железе, вызывает гиперплазию ее клеток.
Основные эффекты тестостерона в мужском организме (по Де-
дову И.И., 2006):
рост и развитие мужских половых органов;
•
формирование мужских ВПП;
•
обеспечение сперматогенеза;
•
обеспечение эректильной функции;
•
анаболический эффект;
•
стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках,
•
печени, сальных и потовых железах;
поддержание плотности костной ткани;
•
антигонадотропный эффект;
•
стимуляция агрессивного стереотипа полового поведения;
•
повышение либидо (сексуального влечения);
•
психостимулирующий эффект;
•
стимуляция выработки эритропоэтина в почках.
•
178
Глава 4
•
Фармакотерапия
Ароматаза, содержащаяся в печени, жировой ткани, клетках
гранулезы яичников, превращает некоторое количество тесто-
стерона в эстрадиол. Благодаря этому происходит закрытие эпи-
физарных зон роста в конце пубертата. Вероятно, образующийся
эстрадиол способствует поддержанию МПКТ.
17
α
-метилированные андрогены (нандролон, оксандролон
℘
) —
анаболические стероиды, у них преимущественно выражено ана-
болическое действие, а андрогенная активность невелика.
Все экзогенно вводимые андрогены подавляют секрецию гонадо-
тропинов и, следовательно, синтез андрогенов в половых железах.
Фармакокинетика
При приеме внутрь тестостерон очень быстро метаболизирует-
ся в печени, поэтому желательно его использовать в фармаколо-
гических формах, которые позволяют ЛС попадать в системный
кровоток, минуя печеночный (например, трансдермальный путь
введения с помощью пластырей или гелей). Ежедневное приме-
нение таких препаратов позволяет поддерживать концентрацию
тестостерона в крови на физиологическом уровне.
Комбинированные препараты для внутримышечного введения,
содержащие смесь эфиров тестостерона (тестостерона капронат,
тестостерона изокапронат, тестостерона пропионат и тестостеро-
на фенилпропионат), в организме гидролизуются с образованием
тестостерона.
Тестостерона пропионат начинает действовать быстрее всех,
но в связи с коротким периодом полувыведения к концу первых
суток действие его практически прекращается (поэтому его не ре-
комендуют использовать в монотерапии).
Тестостерона фенилпропионат и тестостерона изокапронат на-
чинают действовать примерно через сутки, действие продолжает-
ся до 2 нед.
Самый длительно действующий эфир — тестостерона капронат
(до 3–4 нед).
Для приема внутрь разработано множество андрогенных
средств, которые не подвергаются быстрой биотрансформации в
печени. Более перспективны местеролон
℘
и тестостерона ундека-
ноат. Последний благодаря своей липофильности всасывается в
составе хиломикронов в лимфатическую систему тонкой кишки, а
затем через грудной лимфатический проток попадает в верхнюю
полую вену (биодоступность — 45–48%). Местеролон
℘
тоже об-
ладает хорошей биодоступностью; он не превращается под дей-
ствием ароматазы в эстрогены и, следовательно, увеличивает
соотношение андрогены/эстрогены. Использование местероло-
на
℘
и тестостерона ундеканоата ограничено вследствие их невы-
сокой андрогенной активности.
В плазме крови 98% тестостерона соединено с глобулином,
связывающим половые гормоны.
Метаболиты андрогенов (глюкурониды и сульфаты) выводят-
ся в основном с мочой.
179
Глава 4
•
Фармакотерапия
Показания
Пролонгированные препараты эфиров тестостерона при-
меняют для стимуляции развития ВПП у мальчиков с гипер- и
гипогонадотропным гипогонадизмом. Лечение начинают при
достижении возраста 13–13,5 года. Терапию можно начать рань-
ше, если гипогонадизм сопровождается формированием евнухо-
идных пропорций тела и высокорослостью. Пролонгированные
препараты эфиров тестостерона вводят внутримышечно каждые
3–4 нед. Для поддерживающей терапии можно использовать
пероральные препараты эфиров тестостерона (тестостерона
ундеканоат) и накожные препараты тестостерона (пластыри,
гели).
Для инициации пубертата у подростков с гипогонадотропным
гипогонадизмом целесообразно чередовать трехмесячный прием
препаратов тестостерона с месячным курсом ХГЧ. Таким путем
достигают удовлетворительного развития ВПП, костной и мы-
шечной ткани, увеличения объема яичек.
Комбинированное применение препаратов тестостерона и ХГЧ
позволяет добиться восстановления сперматогенеза у взрослых
пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом.
При возрастном гипогонадизме у мужчин
предпочтительно
применение лекарственных форм натурального тестостерона. Пе-
ред началом терапии необходимо исключить рак предстательной
железы. Предпочтение отдают короткодействующим (трансдер-
мальным, пероральным, буккальным), а не длительно действую-
щим ЛС, так как последние нельзя быстро отменить при выявлении
противопоказаний к терапии андрогенами.
Для лечения гинекомастии успешно применяют местеролон
℘
.
При транссексуализме типа «женщина–мужчина» до и после
операции по изменению пола проводят терапию пролонгирован-
ными препаратами эфиров тестостерона.
Прием внутрь 30–50 мг ДГЭА улучшает настроение, само-
чувствие и сексуальную функцию у женщин с НН, длительно по-
лучающих глюкокортикоиды в больших дозах либо имеющих
дефицит андрогенов вследствие физиологической или хирурги-
ческой менопаузы.
Применение ДГЭА в качестве гормона против старения с
позиций доказательной медицины неоправданно, несмотря на
широкое распространение соответствующих пищевых доба-
вок.
Классификация
Классификация андрогенных препаратов представлена в
табл. 4-24.
Противопоказания
Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени и
почек, рак предстательной железы, РМЖ.
Андрогены при беременности строго противопоказаны.