ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 7809
Скачиваний: 16
170
Глава 4
•
Фармакотерапия
Перед началом лечения проводят пробу с октреотидом.
Дозу аналогов соматостатина необходимо подбирать индиви-
дуально (рис. 4-3).
В начале лечения ланреотид PR назначают по 30 мг каждые
14 дней. После трех инъекций оценивают уровни СТГ и ИФР-1
и при сохранении повышенных значений интервал между инъек-
циями сокращают до 7–10 дней.
Опухоли
•
,
продуцирующие соматолиберин.
Нейроэндокринные опухоли.
•
При
Випомах
(опухолях, продуцирующих вазоинтестиналь-
ный пептид) у большинства пациентов отмечают уменьшение
тяжелой секреторной диареи, что способствует нормализации
водно-электролитного баланса. У некоторых пациентов наблюда-
ют замедление или остановку прогрессии опухоли и даже умень-
шение ее размеров, особенно метастазов в печени.
При
глюкагономах
в большинстве случаев происходит
уменьшение некротизирующей мигрирующей сыпи, течение СД
не улучшается.
Рис. 4-3.
Алгоритм подбора дозы октреотида LAR.
171
Глава 4
•
Фармакотерапия
При
синдроме
Золлингера
–
Эллисона
(
гастриноме
) отме-
чают снижение продукции соляной кислоты в желудке, что может
уменьшить диарею.
Применение при
инсулиномах
способствует восстановлению
и поддержанию нормогликемии.
При
карциноидных опухолях
октреотид также помогает ку-
пировать симптомы заболевания (приливы, диарею и др.).
При
АКТГ
-
эктопированном синдроме
октреотид, особенно
в сочетании с ингибиторами стероидогенеза, успешно устраняет
гиперкортизолемию.
Октреотид можно применять у пациентов с СД для купирова-
ния диареи, обусловленной
автономной диабетической ней-
ропатией
.
Пасиреотид
℘
с учетом чувствительности к большинству подти-
пов соматостатиновых рецепторов потенциально рассматривают
в качестве высокоэффективного препарата для лечения акромега-
лии, синдрома Иценко–Кушинга и НЭО ЖКТ.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
•
Использование во время беременности и лактации допусти-
•
мо при соответствующих показаниях, когда предполагаемая
польза для матери превышает потенциальный риск для пло-
да или младенца.
Побочные эффекты
Нарушения со стороны ЖКТ (примерно у трети пациентов):
•
тошнота, рвота, анорексия, спастические боли в животе,
ощущения вздутия живота, избыточное газообразование,
жидкий стул, диарея и стеаторея. Значительно реже: яв-
ления, напоминающие острую кишечную непроходи-
мость, в отдельных случаях — развитие острого гепатита
без холестаза, а также гипербилирубинемия в сочетании
с увеличением активности щелочной фосфатазы (ЩФ),
гамма-глутамилтрансферазы и, в меньшей степени, транса-
миназ. Обычно эти нарушения возникают в первые недели
лечения, после чего они могут спонтанно исчезнуть.
Бессимптомные камни желчного пузыря или билиарный
•
сладж. (в течение первых 18 мес лечения примерно у 25%
пациентов). До лечения и каждые 6 мес на фоне приема пре-
парата необходимо УЗИ желчного пузыря.
Гипергликемия, обычно после приема пищи; при СД необ-
•
ходим тщательный контроль уровня глюкозы в плазме кро-
ви, при инсулинотерапии — корректировка доз.
Реакции в месте инъекции (боль, зуд или жжение, краснота
•
и припухлость).
Взаимодействия
При одновременном применении октреотида с инсулином,
пероральными гипогликемическими средствами,
β
-адрено бло-
172
Глава 4
•
Фармакотерапия
каторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, сред-
ствами, влияющими на водно-электролитный баланс, может
возникнуть необходимость в корректировке их доз. В частности,
одновременный прием октреотида с
β
-адреноблокаторами вызы-
вает существенное уменьшение частоты сердечных сокращений.
Кроме того, октреотид уменьшает всасывание циклоспорина и
замедляет всасывание циметидина.
Глюкокортикоиды и минералокортикоиды
Глюкокортикоиды — самые мощные противовоспалительные
средства. Но врачи-эндокринологи нередко сталкиваются с этими
ЛС в другой ситуации — при лечении НН.
В 1937 г. из экстракта коры надпочечников был выделен кор-
тизол (ЛС названо гидрокортизоном). В 1953 г. был синтезирован
9
α
-фторкортизол (ЛС — флудрокортизон), который эффективен
при приеме внутрь и обладает мощным минералокортикоидным
действием, сопоставимым с альдостероном. Флудрокортизон
полностью вытеснил дезоксикортикостерон, больше не приме-
няемый для заместительной терапии при первичной НН.
Естественный альдостерон не используют для заместительной
терапии, потому что он полностью метаболизируется при первом
прохождении через печень (как и дезоксикортон) и слишком до-
рог.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Глюкокортикоиды оказывают действие при связывании с вну-
триклеточными стероидными рецепторами, при этом они осу-
ществляют регуляцию экспрессии генов на транскрипционном и
посттранскрипционном уровнях.
Обеспечивают адаптацию организма к стрессорным воздей-
•
ствиям внешней среды. Происходит это за счет многосто-
роннего влияния на обмен веществ.
Способствуют развитию гипергликемии. Во-первых, они
•
стимулируют печеночный глюконеогенез, а во-вторых,
усиливают катаболизм белков, тем самым стимулируя вы-
свобождение аминокислот — субстратов глюконеогенеза
из периферических тканей. Глюкокортикоиды помогают
другим гормонам стимулировать ключевые метаболические
процессы, в том числе глюконеогенез, с максимальным эф-
фектом (пермиссивное действие глюкокортикоидов).
Усиливают липолитическое действие катехоламинов и гор-
•
мона роста, а также снижают потребление глюкозы жиро-
вой тканью. В избыточном количестве глюкокортикоиды
стимулируют липолиз в одних частях тела (конечности) и
липогенез в других (лицо, туловище) и приводят к повыше-
нию уровня свободных жирных кислот в плазме крови.
На обмен белков глюкокортикоиды оказывают анаболиче-
•
ское действие в печени и катаболическое — в мышцах, жиро-
вой и лимфоидной ткани, коже, костях. Они тормозят рост и
173
Глава 4
•
Фармакотерапия
деление фибробластов, образование коллагена, за счет чего
нарушают репаративную фазу воспаления.
Обладают выраженным противовоспалительным и иммуно-
•
супрессивным действием, на чем и основано их применение
при многих заболеваниях.
В системе «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» действу-
•
ет классический принцип отрицательной обратной связи, в
соответствии с которым глюкокортикоиды подавляют об-
разование кортикотропин-рилизинг-гормона и АКТГ.
Обладают высокой аффинностью не только к собственным,
•
но и к альдостероновым рецепторам. Из всех глюкокорти-
коидов только альдостерон и флудрокортизон не подверга-
ются инактивации в почках, что обусловливает их высокую
минералокортикоидную активность. Доказано, что флудро-
кортизон обладает в 200–400 раз большей минералокорти-
коидной активностью, чем кортизол (табл. 4-22).
Таблица 4-22.
Сравнительная активность глюкокортикоидов
Лекарственное
средство
Стандартная
таблетированная
форма,
эквивалентная по
глюкокортикоидной
активности, мг
Активность
глюкокорти-
коидная
минерало-
кортикоид-
ная
АКТГ-
подавля-
ющая
Гидрокортизон
20
1
1
+
Кортизон
25
0,8
1
+
Преднизолон
5
4
0,5
+
Метилпредни-
золон
4
5
0,1
+
Дексаметазон
0,5
30
0,05
+++
Флудрокортизон
0,1
15
150
—
Основными функциями минералокортикоидов считают за-
держку в организме натрия и поддержание физиологической
осмолярности внутренней среды. Главный орган-мишень для
минералокортикоидов — почка, где они усиливают активную
реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собира-
тельных трубочках. Кроме того, минералокортикоиды способ-
ствуют выделению почками ионов калия, водорода и аммония.
При реабсорбции двух ионов натрия выделяется один ион калия.
Фармакокинетика
Современные глюкокортикоиды хорошо всасываются в ЖКТ.
Пища мало влияет на абсорбцию ЛС. Внутривенный, внутримы-
шечный и другие пути введения практически не используют, за
исключением терапии острой надпочечниковой недостаточно-
сти (ОНН), когда гидрокортизон необходимо вводить паренте-
рально.
Глюкокортикоиды активно связываются с белками плазмы
(глобулином и альбумином). Сродство разных глюкокортикои-
174
Глава 4
•
Фармакотерапия
дов к транспортным белкам обусловливает относительную ак-
тивность и длительность действия ЛС (например, дексаметазон в
меньшем количестве связан с белками плазмы, что отчасти объяс-
няет его б
о
льшую биологическую активность, чем у кортизола).
Несмотря на короткие периоды полувыведения, биологиче-
ский эффект глюкокортикоидов сохраняется длительное время
(табл. 4-23).
Таблица 4-23.
Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикоидов
Лекарственное
средство
Период полувыведения
из плазмы, ч
Период полувыведения
из тканей, ч
Гидрокортизон
0,5–1,5
8–12
Кортизон
0,7–2,0
8–12
Преднизолон
2–4
18–36
Метилпреднизолон
2–4
18–36
Флудрокортизон
3,5
18–36
Дексаметазон
5
36–54
По продолжительности действия выделяют глюкокортикоиды:
короткого действия (гидрокортизон, кортизон);
•
средней продолжительности действия (преднизолон, ме-
•
тилпреднизолон, флудрокортизон);
длительного действия (дексаметазон).
•
Глюкокортикоиды — гидрофобные соединения; они сначала
фильтруются почками, а затем почти полностью реабсорбируются.
Метаболизм глюкокортикоидов происходит в печени. Около
70% конъюгированных стероидов выводится с мочой, 20% — с
калом, а оставшаяся часть — через кожу и с другими биологиче-
скими жидкостями.
При беременности необходимая доза флудрокортизона может
возрастать. Это связано с тем, что во время беременности значи-
тельно повышается уровень прогестерона — антагониста минера-
локортикоидных рецепторов.
Иногда дозу флудрокортизона приходится увеличивать в лет-
нее время (особенно в условиях жаркого климата) из-за больших
потерь с потом натрия и воды.
Показания
Заместительная терапия при первичной ХНН
включает
комбинированное назначение ЛС с глюкокортикоидной (преиму-
щественно) и минералокортикоидной активностью. Монотерапия
глюкокортикоидами в этой ситуации недостаточно эффективна.
В качестве минералокортикоида в настоящее время использу-
ют только флудрокортизон. Его назначают 1 раз в сутки в дозе
0,05–0,10 мг (максимальная доза — 0,2 мг). Глюкокортикоид-
ный эффект 1 мг флудрокортизона эквивалентен 20 мг гидро-
кортизона.
Наиболее часто используют глюкокортикоиды короткого дей-
ствия (двух- или трехразовый режим) и ЛС средней продолжи-