Файл: endokrinologia.pdf

185

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

У женщин эстрогены участвуют в контроле овуляции и подготав-

ливают репродуктивные органы к оплодотворению и имплантации.

У мужчин эстрогены действуют на костную ткань, влияют на 

сперматогенез и контролируют поведенческие реакции.

По механизму отрицательной обратной связи препараты эстро-

генов в составе комбинированных с прогестагенами контрацепти-
вов подавляют выработку Гн-РГ, в результате происходит снижение 
синтеза гонадотропинов и отсутствует овуляторный пик ЛГ. Препа-
раты эстрогенов увеличивают синтез прогестероновых рецепторов. 
Под влиянием прогестагенного компонента комбинированных 
оральных контрацептивов (КОК) цервикальная слизь становится 
более вязкой, плотной и препятствует прохождению сперматозои-
дов. В этом состоит синергизм между эстрогенами и прогестагена-
ми в их контрацептивном действии в составе КОК.

У женщин в постменопаузе эстрогены снижают выраженность 

климактерических нарушений.

Эстрогены стимулируют синтез и сдерживают резорбцию кост-

ной ткани. Они увеличивают уровень триглицеридов, ЛПВП и 
снижают общий холестерин и ЛПНП, повышают насыщаемость 
желчи холестерином, что связано с увеличением частоты образо-
вания камней в желчном пузыре у некоторых женщин, длительно 
применяющих эстрогены.

Эстрогены повышают синтез в печени белков плазмы, вслед-

ствие чего в плазме крови возрастает уровень кортизолсвязы-
вающего глобулина (транскортина), тироксинсвязывающего 
глобулина и ГСПГ, участвующего в связывании эстрогенов и ан-
дрогенов. Эстрогены повышают синтез печенью фибриногена, 
VII, VIII, X и XI факторов свертывания, что приводит к повыше-
нию свертываемости крови.

Влияние эстрогенов на другие процессы в организме:

вызывают задержку жидкости и электролитов (главным об-

• 

разом, натрия) в организме, вследствие чего на фоне лече-
ния эстрогенами могут появляться отеки и незначительно 
увеличиваться масса тела;
обладают определенным кратковременным сосудорасширя-

• 

ющим действием, вероятно, вследствие активации продук-
ции оксида азота и простациклина в эндотелии сосудов;
стимулируют синтез эндотелия и ингибируют пролифера-

• 

цию гладкомышечных клеток сосудов.

В табл. 4-25 представлены различия между эстрогенами, обу-

словливающие их выбор в той или иной ситуации.

Фармакокинетика

Натуральные эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол) внутрь 

применяют редко вследствие низкой биодоступности и быстрого 
разрушения в печени при первом прохождении. Пероральное ис-
пользование эстрадиола ограничено в основном ЗГТ в постмено-
паузе (в данный период необходимы относительно низкие дозы 
эстрогенов).

186

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Таблица 4-25.

 Фармакологические эффекты препаратов эстрогенов

Эффект

Этинил-

эстрадиол

Конъюги-

рованные 

эстрогены

Эстра-

диол

Эстриол

Пролиферация 
эпителия влагалища

+++

+++

+++

+++

Пролиферация 
эндометрия

+++

+

++

+

Снижение синтеза 
гонадотропинов

+++

+

+/++

+/–

Повышение 
связывающих белков 
крови

+++

+

+

–

Повышение 
свертывающих 
факторов

+++

+

+

–

Климактерические 
жалобы

+++

++

++

+

Влияние на костную 
ткань

+

+

+

–

Синтетические эстрогены (ЗГТ и противозачаточные средства) 

чаще применяют внутрь.

Для внутримышечного применения доступны водные или 

масляные растворы эфиров эстрадиола и эстрона. Масляные рас-
творы всасываются медленно, что обеспечивает их длительное 
действие и позволяет вводить препарат 1 раз в несколько недель.

Существуют лекарственные формы эстриола (крем и свечи) 

для влагалищного введения.

При приеме внутрь препаратов эстрадиола в плазме крови 

определяют повышенный по сравнению с эстрадиолом уровень 
эстрона, а при влагалищном, трансдермальном или внутримы-
шечном введении, наоборот, в плазме крови определяют повы-
шенный по сравнению с эстроном уровень эстрадиола.

Трансдермальный путь введения (сменный пластырь или гель) 

обеспечивает контролируемый и более постоянный по сравнению 
с оральными формами уровень эстрогенов в крови.

В плазме крови происходит связывание эстрогенов с белками. 

Натуральные эстрогены связываются преимущественно с ГСПГ, 
а синтетические — с альбумином и лишь в малых количествах с 
ГСПГ и транскортином. Свободные эстрогены быстро покидают 
плазму крови и распределяются по органам и тканям.

Инактивация эстрогенов происходит в печени. Большая часть 

метаболитов выводится из организма с мочой, меньшая — с жел-
чью.

Эстрогены подвергаются также энтерогепатической рецирку-

ляции. Часть конъюгатов, поступающих с желчью в кишечник, 
под действием ферментов кишечной микрофлоры подвергается 
гидролизу, в результате чего метаболиты стероидов снова по-

187

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

ступают в кровь. Это необходимо учитывать при одновременном 
приеме антибактериальных средств, подавляющих кишечную 
флору и в результате ослабляющих действие эстрогенов (напри-
мер, их контрацептивный эффект).

Показания

Чаще всего — гормональная контрацепция и ЗГТ (у женщин 

• 

в постменопаузе, при посткастрационном синдроме, гипер- 
и гипогонадотропном гипогонадизме).
Инициация пубертатного периода у девочек с гипогонадиз-

• 

мом.

В постменопаузе для снижения риска гиперплазии и рака эн-

дометрия используют комбинацию натуральных эстрогенов с 
прогестагенами. Женщинам после гистерэктомии показано на-
значение ЛС, содержащих чистые эстрогены.

Протективный эффект ЗГТ в отношении сердечно-сосудистых 

заболеваний подвергают сомнению. Препараты для ЗГТ не ре-
комендуют применять в целях первичной и вторичной про-
филактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин без 
менопаузальных симптомов.

В настоящее время основные показания для ЗГТ у женщин в 

постменопаузе (при отсутствии противопоказаний) — выражен-
ные вазомоторные, вегетативные и эмоционально-психические 
расстройства, приводящие к снижению качества жизни пациен-
тов, выраженные симптомы атрофии влагалища. При этом ЗГТ 
рекомендуют применять не более 5 лет после наступления мено-
паузы, а при снижении выраженности вышеперечисленных сим-
птомов лечение можно постепенно отменить еще раньше.

Препараты эстрогенов значительно снижают выраженность 

остеопороза и частоту переломов у женщин в постменопаузе, но 
несмотря на это постменопаузальный остеопороз больше не счи-
тают показанием к ЗГТ у женщин без менопаузальных симпто-
мов. С одной стороны, существуют эффективные альтернативные 
ЛС (бисфосфонаты и селективные модуляторы эстрогеновых ре-
цепторов), с другой — польза ЗГТ в отношении профилактики и 
лечения остеопороза превышает риск развития вышеуказанных 
заболеваний.

Инициацию пубертатного периода у девочек с гипергона-

дотропным гипогонадизмом (например, при синдроме Шере-
шевского–Тернера) и гипогонадотропным гипогонадизмом (при 
гипопитуитаризме, синдроме Кальмана и др.) проводят препара-
тами эстрогенов. Начинать лечение у девочек, не имеющих сопут-
ствующего дефицита роста, следует в 13–14 лет. Обычно сначала 
назначают этинилэстрадиол. Доза не должна превышать 0,1 мкг/кг 
в сутки в течение первых 6 мес, затем ее можно увеличить до 0,2–
0,3 мкг/кг. В указанной дозе этинилэстрадиол способствует раз-
витию молочных желез и индукции менархе.

В последние годы для инициации пубертатного периода у 

девочек с гипогонадизмом все более широкое применение на-

188

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

ходят препараты конъюгированных эстрогенов и производные 

β

-эстрадиола. Конъюгированные эстрогены назначают внутрь 

в дозе 0,3 мг/сут. Через 9–12 мес дозу постепенно увеличивают. 
Возможно также наружное применение эстрогенсодержащих ге-
лей.

Через год монотерапии эстрогенами переходят к циклической 

ЗГТ эстроген-прогестагеновыми препаратами (содержащими 
натуральные эстрогены). Гонадотропины или аналоги Гн-РГ до-
полнительно назначают при гипогонадотропном гипогонадизме, 
если женщина планирует беременность.

Девочкам с функциональной задержкой пубертатного периода 

гормональную терапию назначают редко. Однако возможно при-
менение коротких курсов (3 мес) препаратов этинилэстрадиола.

При конституциональной высокорослости эстрогены назна-

чают в пубертатном периоде вплоть до закрытия зон роста для 
уменьшения конечного роста.

При транссексуализме типа «мужчина–женщина» (М–Ж-

трансформация) до операции по удалению мужских половых 
органов используют комбинированную терапию эстрогенами и 
ципротероном, а после вмешательства назначают терапию синте-
тическими эстрогенами (этинилэстрадиолом).

Противопоказания

По рекомендациям ВОЗ: тромбоэмболические заболевания, 

тромбоз глубоких вен, сосудистые заболевания, АГ, ИБС, инсульт 
в анамнезе, осложненный СД, злокачественные опухоли репро-
дуктивной системы и молочных желез, вагинальные кровотече-
ния неясной этиологии, тяжелые нарушения функций печени, 
цирроз, острый вирусный гепатит, головные боли с выраженной 
локальной неврологической симптоматикой, активное курение 
(более 10–12 сигарет в день) в возрасте старше 35 лет, так как при 
этом резко возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение эстрогенов во время беременности противопока-

зано.

Прием эстрогенов в составе КОК может ухудшать качество и 

уменьшать количество грудного молока, при этом активные ве-
щества КОК могут выделяться с грудным молоком.

С осторожностью назначают препараты эстрогенов пациенткам 

с нарушениями функций печени, почек, сердечно-сосудистыми 
заболеваниями, мигренью, бронхиальной астмой, эпилепсией, 
порфирией, гиперкальциемией, с повышенным риском тромбо-
образования (ожирением, варикозной болезнью, травмой, иммо-
билизацией).

Побочные эффекты

Отмечают болезненность молочных желез, тошноту, головную 

боль, изменение настроения, межменструальные кровянистые 
выделения, задержку натрия и воды, появление отеков и увели-
чение массы тела.

189

Глава 4 

• 

 Фармакотерапия

Эстрогены могут повышать риск развития рака эндометрия, 

поэтому при длительном применении их необходимо назначать 
в комбинации с прогестагенами. Длительный прием эстрогенов 
увеличивает риск развития РМЖ, поэтому всем женщинам, при-
нимающим эстрогены, необходимо проводить регулярное обсле-
дование молочных желез.

При применении эстрогенов возрастает риск развития желчно-

каменной  болезни, так как эстрогены повышают насыщаемость 
желчи холестерином.

Эстрогены повышают риск развития  тромбозов и  тромбоэм-

болий. Степень риска зависит от дозы: при применении синте-
тических эстрогенов степень риска выше, чем при применении 
натуральных эстрогенов. При возникновении данных осложне-
ний терапию эстрогенами следует прекратить. Прием эстрогенсо-
держащих препаратов рекомендуют отменить по крайней мере за 
1 мес до планового хирургического вмешательства, в период дли-
тельной иммобилизации для исключения риска развития тром-
боэмболии.

Взаимодействия

Индукторы печеночного метаболизма — рифампицин, неко-

торые противосудорожные ЛС (фенобарбитал, фенитоин, карба-
мазепин), фенацетин, некоторые транквилизаторы (мепробамат, 
хлордиазепоксид) — увеличивают метаболизм этинилэстрадиола 
и в результате снижают его эффект (при использовании КОК воз-
растает частота межменструальных кровянистых выделений, воз-
можно наступление нежелательной беременности).

Антибиотики широкого спектра действия (ампициллин, тетра-

циклины, хлорамфеникол, неомицин) при длительности приема 
более 10–14 дней подавляют нормальную микрофлору кишеч-
ника, в результате происходит нарушение энтерогепатической 
циркуляции синтетического эстрогена и снижается его эффектив-
ность (в том числе при контрацепции).

Эстрогены снижают эффект непрямых антикоагулянтов вслед-

ствие антагонистического действия на факторы свертывания крови.

Задерживая воду и натрий в организме, эстрогены снижают 

действие гипотензивных средств. Уменьшение активности от-
дельных транквилизаторов (лоразепама, оксазепама) обуслов-
лено усилением их печеночного метаболизма под действием 
эстрогенов. Эстрогены также увеличивают концентрацию тирок-
синсвязывающего глобулина в сыворотке крови, поэтому иногда 
необходимо увеличить дозу тироксина, назначенного для коррек-
ции гипотиреоза.

Этинилэстрадиол может увеличивать эффект ряда препаратов, 

снижая их печеночный клиренс, например, усиливают терапев-
тические и токсические эффекты преднизолона; в таких случаях 
необходима коррекция дозы последнего.

При одновременном приеме больших доз алкоголя уровень 

эстрогенов в крови повышается в 3 раза. По-видимому, это связа-