ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 8040
Скачиваний: 16
195
Глава 4
•
Фармакотерапия
ция проходит, как правило, самостоятельно и редко требует
хирургического лечения.
В местах инъекций или имплантации гестагенов иногда появ-
ляются боль, покраснение, раздражение.
Взаимодействия
Препараты, индуцирующие ферменты печени (карбамазепин,
фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и рифабутин), могут су-
щественно уменьшать эффект большинства гестагенов, усиливая
их метаболизм в печени.
Фенитоин и рифампицин увеличивают концентрацию ГСПГ в
сыворотке, что приводит к уменьшению свободной фракции ге-
стагенов и снижает их эффект.
ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН
ЛС, влияющие на фосфорно-кальциевый обмен, в клинической
практике используют главным образом в качестве патогенетиче-
ской терапии остеопороза.
Препараты витамина D и кальция используют при гипопа-
ратиреозе, синдроме
Фанкони, гипофосфатемической вита-
мин D-резистентной остеомаляции и др.
Бисфосфонаты — препараты выбора для лечения болезни Пед-
жета (деформирующего остеита) и гиперкальциемии различного
генеза.
Препараты витамина D
Под термином «витамин D» объединены две природные фор-
мы витамина D: D
2
(эргокальциферол) и D
3
(колекальциферол), а
также их структурные аналоги и активные метаболиты.
Классификация
По уровню биологического действия:
Обладающие умеренной активностью:
•
нативный витамин D
✧
3
(колекальциферол);
нативный витамин D
✧
2
(эргокальциферол);
аналог витамина D
✧
2
(дигидротахистерол).
Обладающие высокой активностью (активные метаболиты
•
витамина D
3
):
кальцитриол [1
✧
α
,25-(ОН)
2
D
3
];
альфакальцидол [1
✧
α
-(ОН)D
3
];
кальципотриол.
✧
Механизм действия и фармакологические эффекты
Препараты витамина D превращаются в кальцитриол (1
α
,25-
(ОН)
2
D
3
, или D-гормон), который связывается с вита-
мин D-рецепторами в органах-мишенях, что обусловливает сле-
дующие эффекты:
196
Глава 4
•
Фармакотерапия
усиление всасывания кальция в кишечнике (за счет повы-
•
шения образования внутри энтероцитов кальцийсвязываю-
щих белков, ответственных за его транспорт);
угнетение повышенной костной резорбции;
•
нормализацию процессов костного ремоделирования и вы-
•
мывания кальция из костей;
подавление секреции ПТГ;
•
улучшение нервно-мышечной проводимости и сократимо-
•
сти двигательных мышц, а также координации движений.
Фармакокинетика
Нативные витамины D
2
и D
3
всасываются в верхнем отде-
ле тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его
лимфатическую систему, в печень и далее в кровеносное русло.
Их максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается в
среднем через 12 ч после приема однократной дозы и возвращает-
ся к исходному уровню через 72 ч. На фоне длительного примене-
ния (особенно в больших дозах) выведение этих ЛС значительно
замедляется и может достигать многих месяцев, что объясняют
возможностью депонирования витаминов D
2
и D
3
в жировой и
мышечной тканях. Витамин D экскретируется с желчью в виде
метаболитов.
После приема внутрь кальцитриол быстро всасывается в тон-
ком кишечнике. Максимальная концентрация препарата в сыво-
ротке крови наблюдается через 2–6 ч и существенно снижается
через 4–8 ч. Т
1/2
составляет 3–6 ч. При повторном приеме равно-
весные концентрации достигаются в пределах 7 сут. Кальцитри-
ол не требует превращения в активную форму и уже через 2–6 ч
вызывает повышение кишечной абсорбции кальция. Препарат
выводится с желчью и вовлекается в энтерогепатическую цирку-
ляцию.
Альфакальцидол после приема внутрь быстро всасывает-
ся из ЖКТ. Время достижения максимальной концентрации в
сыворотке крови — 8–18 ч. В печени происходит быстрая био-
трансформация альфакальцидола в активный метаболит вита-
мина D
3
— кальцитриол. В отличие от природного витамина D
биотрансформация альфакальцидола происходит главным об-
разом в печени, а не в почках, что позволяет использовать его у
пациентов с почечной патологией, в том числе у лиц пожилого
возраста. Дальнейшие этапы фармакокинетики и метаболизма
альфакальцидола сходны с таковыми у кальцитриола.
Показания
Витамин D оказывает профилактический и лечебный эффект
при остеопорозе (сенильном, постменопаузальном и др.), остео-
пеническом синдроме после хирургического лечения первичного
гиперпаратиреоза, остеопатии вследствие ХПН, гипопаратиреозе,
остеопорозе на фоне СД, остеопорозе и остеомаляции на фоне за-
болеваний ЖКТ и различных вариантов мальабсорбции, синдро-
197
Глава 4
•
Фармакотерапия
ме Фанкони и гипофосфатемической витамин D-резистентной
остеомаляции. Кроме того, препараты витамина D используют
для лечения и профилактики рахита, лечения остеомаляции, при
замедленном образовании костной мозоли после перелома.
В настоящее время рекомендуют потребление нативного вита-
мина D в пожилом возрасте 700–800 МЕ/сут в сочетании с ми-
нимум 1200 мг/сут кальция (с пищей или в составе препаратов).
Меньшие дозы витамина D неэффективны.
Дозы витамина D более 2000 МЕ/сут считают токсическими.
Следует учитывать, что витамин D содержится в некоторых
продуктах. Например, содержание витамина D в молоке пример-
но 100 МЕ в 200 мл.
Препараты витамина D в вышеуказанных дозах рекоменду-
ют всем больным остеопорозом, потребляющим с пищей менее
400 МЕ/сут витамина. Оптимально использование комбиниро-
ванных препаратов, содержащих кальций (обычно в соотноше-
нии 500–600 мг кальция на 200 МЕ витамина D).
Традиционно целевая концентрация 25-(ОН)D
3
в крови более
20 нг/мл.
Использование активных метаболитов витамина D (кальци-
триола и альфакальцидола) ограничено риском гиперкальциемии
и гиперкальциурии.
Стартовая доза кальцитриола — по 0,25 мкг 2 раза в сутки, альфа-
кальцидола — 0,5–1,0 мкг/сут в 1–2 приема в сочетании с 1000 мг/сут
кальция. В течение первых 2 мес терапии необходимо каждые 2 нед
контролировать уровень кальция и креатинина в крови, а также
уровень кальция в моче. При выявлении гиперкальциемии, гипер-
кальциурии [>350 мг/сут (>8,7 ммоль/сут)] или азотемии следует
снизить дозу кальция до 600 мг/сут. Если указанные нежелательные
явления сохраняются, дозу кальцитриола снижают в 2 раза.
Кальцитриол после приема внутрь активирует абсорбцию
кальция в течение первых нескольких часов, однако из-за корот-
кого периода полувыведения его назначают 2–3 раза в сутки.
Альфакальцидол начинает действовать медленнее, однако его
действие продолжительнее, что позволяет применять препарат
1–2 раза в день. Его можно использовать у пациентов с заболе-
ваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженными
функциями почек.
Терапию препаратами витамина D проводят, как правило, в те-
чение длительного времени (1–3 года).
Витамин D можно комбинировать практически со всеми основ-
ными группами ЛС, применяемыми для лечения остеопороза.
Противопоказания
Индивидуальная гиперчувствительность, гиперкальциемия,
гиперфосфатемия (за исключением случаев гипопаратиреоза) и
гипермагниемия.
198
Глава 4
•
Фармакотерапия
Побочные эффекты
Гиперкальциемия и гиперфосфатемия, что вызвано усилением
кишечной абсорбции кальция и фосфора и проявляется недомо-
ганием, слабостью, сонливостью, головными болями, тошнотой,
сухостью во рту, запором или диареей, дискомфортом в эпига-
стральной области, болями в мышцах и суставах, кожным зудом,
сердцебиениями.
При применении в высоких дозах витамин D накапливается в
организме (в жировой и мышечной тканях), что повышает риск
развития гиперкальциемии и гиперкальциурии (проявления ин-
токсикации витамином D).
Взаимодействия
У пациентов, получающих сердечные гликозиды, увеличива-
ется риск сердечных аритмий (вследствие гиперкальциемии).
В таких случаях необходим контроль за уровнем кальция в крови.
Противосудорожные (барбитураты, фенитоин), а также другие
ЛС, повышающие активность печеночных ферментов, способны
ослаблять действие препаратов витамина D, поэтому может воз-
никать необходимость увеличения их дозы.
Риск развития гиперкальциемии повышается у пациентов, по-
лучающих одновременно с активными метаболитами витамина D
препараты кальция или тиазидные диуретики, что требует инди-
видуального подбора дозы ЛС.
Всасывание препаратов витамина D может снижаться при одно-
временном применении с минеральными маслами (вазелиновым
маслом), а также холестирамином, холестиполом, сукральфатом,
большими дозами антацидных средств, включающих соединения
алюминия.
При одновременном применении препаратов витамина D и
магнийсодержащих антацидов или слабительных средств повы-
шается риск развития гипермагниемии, особенно у пациентов с
ХПН, находящихся на гемодиализе.
Препараты кальция
Группы ЛС, содержащих соли кальция:
монокомпонентные препараты различных солей кальция;
•
двухкомпонентные формы, включающие наряду с солями
•
кальция разные дозировки витамина D
3
(либо витамина С);
поливитаминные прописи с минеральными добавками.
•
Механизм действия и фармакологические эффекты
Ионы кальция активируют пластическую функцию остеобла-
стов и остеоцитов, участвуют в формировании костной ткани и
тканей зубов, составляют минеральную основу скелета, обеспечи-
вая их прочность и твердость. Кальций играет ключевую роль в
ряде функций организма человека:
делении и дифференцировке клеток;
•
высвобождении медиатора из окончаний эфферентных нервов
•
в синаптическую щель и проведении нервных импульсов;
199
Глава 4
•
Фармакотерапия
цикле «сокращение–расслабление» (вместе с тропонином)
•
гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры;
деятельности нейросекреторных органов;
•
процессе свертывания крови;
•
трансмембранных ионных реакциях с участием селектив-
•
ных кальциевых каналов;
регуляции проницаемости клеточных мембран и активности
•
многих ферментов и других белковых, а также небелковых
биологически активных веществ.
Препараты кальция снижают проницаемость тканей, оказы-
вают противоотечное, противовоспалительное, противоаллер-
гическое, гемостатическое действие, ингибируют активность
остеокластов и снижают резорбцию костной ткани, активируют
ретикулоэндотелиальную систему, фагоцитарную функцию лей-
коцитов и повышают сопротивляемость организма.
Фармакокинетика
Кальций всасывается и в тонком, и в толстом кишечнике с
помощью двух механизмов: активной абсорбции и пассивной
диффузии (с участием которой всасывается
≥
10% кальция).
Всасывание зависит от рН желудочного сока. Блокаторы Н
2
-
рецепторов, тормозящие желудочную секрецию, могут оказывать
негативное влияние на всасывание кальция. При большом содер-
жании фосфора и жиров образуются нерастворимые соединения
кальция, которые плохо всасываются. Всасывание солей кальция
уменьшается при потреблении таких продуктов, как шпинат, ре-
вень, отруби, зерновые блюда. У лиц пожилого возраста с пони-
женной желудочной секрецией всасывание карбоната кальция
снижается, а лактата кальция — не меняется. Основным биорегу-
лятором всасывания кальция считают витамин D, повышающий
всасывание кальция из ЖКТ.
В крови половина кальция находится в ионизированном виде
и половина — в соединении с белками плазмы (в основном с аль-
буминами) и в форме плоходиссоциирующих неорганических и
органических соединений.
Депонирование (в костной ткани) и мобилизация кальция из
депо регулируется гормонами ЩЖ (кальцитонин) и околощито-
видных желез (ПТГ).
Сдвиг рН плазмы в щелочную сторону уменьшает количество
ионизированной формы, а в кислую — увеличивает.
Одна часть кальция выводится почками с мочой, другая экс-
кретируется в кишечник с желчью и панкреатическим секретом.
Витамин D усиливает процесс активной реабсорбции кальция
в почках, уменьшая его выделение с мочой.
Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция с мочой.
Показания
Для профилактики и лечения гипокальциемических состоя-
ний, в том числе остеопороза, применяют моно- (кальций) и
двухкомпонентные (кальций + витамин D
3
, кальций + витамин С)