ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 02.10.2020
Просмотров: 7816
Скачиваний: 16
190
Глава 4
•
Фармакотерапия
но с замедлением метаболизма эстрадиола, поэтому употребление
больших доз алкоголя на фоне приема эстрогенов не рекоменду-
ют.
Гестагены
Классификация
Натуральные — прогестерон.
Синтетические.
Производные 19-нортестостерона:
•
производные эстрана — норэтистерон, норэтинодрел;
✧
производные гонана — норгестрел, левоноргестрел, дезо-
✧
гестрел, гестоден, норгестимат.
Производные 17-гидроксипрогестерона — дидрогестерон,
•
мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципроте-
рона ацетат, медрогестон.
Гибридные — диеногест, дроспиренон, номегестрол, проме-
•
гестон.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Основные фармакологические эффекты прогестерона.
Секреторная трансформация пролиферирующего под влия-
•
нием эстрогенов эндометрия.
Регуляция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы
•
по механизму обратной связи.
Образование густой и вязкой цервикальной слизи.
•
Снижение активности гладкой мускулатуры матки и поло-
•
вых путей.
Подъем базальной температуры во 2-й фазе менструального
•
цикла.
Стимуляция роста молочных желез, подготовка их к секре-
•
ции.
Влияние на обменные процессы в организме женщины (пре-
•
обладают катаболические эффекты).
Антиминералокортикоидное действие.
•
Антиэстрогенное действие.
•
Фармакологическая активность синтетических гестагенов
представлена в табл. 4-26.
Таблица 4-26.
Фармакологическая активность гестагенов
Гестаген
Активность
гестаген-
ная
эстроген-
ная
антиэ-
строген-
ная
андроген-
ная
антиан-
дрогенная
глюкокор-
тикоидная
Прогестерон
1
–
+
–
–
–
Дидрогесте-
рон
4
–
+
–
–
–
Медрокси-
прогестеро-
на ацетат
4
–
+
±
±
+
191
Глава 4
•
Фармакотерапия
Гестаген
Активность
гестаген-
ная
эстроген-
ная
антиэ-
строген-
ная
андроген-
ная
антиан-
дрогенная
глюкокор-
тикоидная
Ципротерон
4
–
+
–
+++
+
Медроге-
стон
4
–
+
–
±
–
Норэтисте-
рон
4
+
++
++
–
–
Левонорге-
стрел
6
–
+++
+++
–
–
Дезогестрел
8
–
++
+
–
–
Гестоден
9
–
++
+
–
–
Норгести-
мат
6
–
++
+
–
–
Промеге-
стон
6
–
+
–
–
–
Диеногест
4
–
–
–
+
–
Дроспире-
нон
4
–
+
–
++
–
Примечание:
«–» — отсутствие активности; «
±
» — слабая активность; «+» — умеренная
активность; «++» — сильная активность; «+++» — очень сильная активность.
Гестагены могут, особенно назначенные длительно и в боль-
ших дозах производные 19-НС, неблагоприятно влиять на ме-
таболизм липидов. Производным 17-гидроксипрогестерона это
свойственно в меньшей степени.
Антиандрогенная активность ципротерона ацетата, дроспире-
нона и диеногеста обусловлена несколькими механизмами:
блокированием выработки гонадотропинов гипофизом, что
•
приводит к уменьшению синтеза андрогенов;
прямым блокированием андрогенных рецепторов;
•
ингибированием активности 5
• α
-редуктазы, переводящей
тестостерон в более активный дигидротестостерон;
в сочетании с этинилэстрадиолом — повышением уровня
•
глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и от-
сутствием вытеснения андрогенов из связи с ГСПГ.
Гибридные гестагены объединили преимущества 19-НС и про-
изводных прогестерона. Для 19-НС характерны высокая биодо-
ступность при приеме внутрь, короткий Т
1/2
, выраженное действие
на гестагеновые рецепторы эндометрия, надежное подавление
овуляции, хороший контроль менструального цикла при комби-
нации с этинилэстрадиолом. Преимущества производных проге-
стерона заключены в отсутствии андрогенного эффекта, наличии
антиандрогенной активности, умеренном антигонадотропном
действии, минимальном влиянии на показатели обмена веществ
и минимальной способности к связыванию с ГСПГ.
Окончание табл. 4-26
192
Глава 4
•
Фармакотерапия
Фармакокинетика
Таблица 4-27.
Фармакокинетика гестагенов (по И.Л. Асецкой, Ю.Б. Белоусову, 2006)
Гестаген
Био-
доступ-
ность, %
Метаболизм
Период до-
стижения
максималь-
ной концен-
трации
Период
полувы-
ведения
Путь элими-
нации
Прогестерон
–
В печени
1–4 ч
<1 ч
Почечный
Медроксипроге-
стерона ацетат
(внутрь)
–
В печени
2–4 ч
30 ч
Почечный
Медроксипроге-
стерона ацетат
(внутримышечно)
–
Нет преси-
стемного ме-
таболизма
3 нед
50 дней
Почечный
Мегестрол ацетат
–
В печени
2–3 ч
38–40 ч
Почечный
Норэтистерон
64
Выражен
преси-
стемный
метаболизм
1,2–2 ч
6–12 ч
Почечный
Левоноргестрел
89
Нет преси-
стемного ме-
таболизма
0,5–1,4 ч
13–24 ч
Почечный
Гестоден
99
В печени
1,7 ч
10 ч
Почечный
Дезогестрел
76
Активная
форма —
3-кетодезо-
гестрел
1,6 ч
12,6 ч
Почечный
Диеногест
96
Нет преси-
стемного ме-
таболизма
1–2 ч
6,5–12 ч
–
Всасывание натурального прогестерона в ЖКТ происходит
плохо, поэтому в настоящее время его применяют в микронизи-
рованной форме.
Все производные 19-НС связываются с ГСПГ, следовательно,
могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком,
чем отчасти обусловлена их андрогенная активность.
Выведение производных 17-гидроксипрогестерона происхо-
дит медленнее по сравнению с производными 19-НС.
Показания
В составе КОК синтетические гестагены разных групп сочета-
ют с этинилэстрадиолом. Контрацептивы, содержащие неболь-
шие дозы гестагенов (мини-пили), рекомендованы женщинам с
противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет и в
период лактации (так как мини-пили не влияют на количество
и качество молока). Пролонгированным действием обладают
инъекционные препараты медроксипрогестерона ацетата (150 мг
вводят внутримышечно, контрацептивный эффект сохраняется в
193
Глава 4
•
Фармакотерапия
течение 3 мес) и подкожные импланты левоноргестрела (продол-
жительность действия — до 5 лет).
При ЗГТ в постменопаузе гестагены добавляют к натуральным
эстрогенам женщинам с интактной маткой для защиты эндоме-
трия от пролиферативного действия эстрогенов, предотвращая
развитие гиперплазии и рака эндометрия. После гистерэктомии
добавлять гестагены к ЗГТ эстрогенами нецелесообразно. ЗГТ
не рекомендуют проводить более 5 лет после наступления ме-
нопаузы. Гестагены при ЗГТ назначают в циклическом (то есть
в течение последних 10–12 дней цикла) или непрерывном (то
есть в течение всех 28 дней) режиме. При циклическом режиме
соблюдают принцип минимальной дозы гестагена, но у 85–90%
женщин наблюдают менструальноподобную реакцию. При не-
прерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большин-
ства женщин наступает аменорея. Выбор препарата для ЗГТ
осуществляют с учетом типа гестагена, длительности постмено-
паузы и желания женщины иметь или не иметь менструальнопо-
добную реакцию.
Через год монотерапии эстрогенами у девочек с гипергонадо-
тропным (например, при синдроме Шерешевского–Тернера) или
с гипогонадотропным (при гипопитуитаризме, синдроме Каль-
мана и др.) гипогонадизмом переходят к циклической терапии
эстроген-прогестагеновыми препаратами для заместительной
терапии. Гонадотропины или аналоги гонадотропин-рилизинг-
гормона дополнительно назначают при гипогонадотропном ги-
погонадизме в случае, если женщина планирует беременность.
При транссексуализме типа «мужчина–женщина» (М–Ж-
трансформация) до операции по удалению мужских половых
органов используют комбинированную терапию эстрогенами и
ципротерона ацетатом.
Гестагены с антиандрогенными свойствами назначают в соста-
ве КОК (в сочетании с этинилэстрадиолом) женщинам, страдаю-
щим андрогенозависимыми заболеваниями (акне, гирсутизмом,
себореей, андрогенной алопецией, СПКЯ). Самым выраженным
лечебным эффектом обладает ципротерон. Однако повышенная
частота тромбоэмболий на фоне приема комбинации «ципроте-
рон + этинилэстрадиол» по сравнению с другими КОК заставляет
относиться к ней с осторожностью. Через 3–4 мес после клиниче-
ского улучшения симптомов гиперандрогении КОК с ципротеро-
ном следует заменить на другой.
Кроме того, ципротерон назначают детям с ВДКН (с дефици-
том 21-гидроксилазы и 11
β
-гидроксилазы) для улучшения росто-
вого прогноза в рамках комбинированной терапии, включающей
традиционные глюко- и минералокортикоиды.
Противопоказания
Заболевания печени;
•
острый тромбофлебит, тромбоз или тромбоэмболии;
•
194
Глава 4
•
Фармакотерапия
беременность (однако прогестерон можно применять у бе-
•
ременных при недостаточности желтого тела и угрозе пре-
рывания беременности в I триместре);
маточные кровотечения неясного генеза (использование
•
гестагенов может задержать своевременную диагностику
основного заболевания, включая злокачественные опухоли
органов малого таза);
повышенная чувствительность к гестагенам;
•
гормонально-зависимые опухоли (РМЖ, опухоли органов
•
малого таза).
При ряде заболеваний (бронхиальной астме, тяжелой АГ и
ХСН, эпилепсии, мигрени) перед назначением гестагенов необхо-
димо тщательно оценить соотношение польза/риск.
При почечной недостаточности гестагены могут дополнитель-
но увеличить задержку жидкости.
Не рекомендуют назначать гестагены при тяжелых формах СД,
особенно при развитии микро- и макроангиопатий.
У больных с гиперлипидемией гестагены, особенно с андро-
генной активностью, создают проблемы с контролем уровня хо-
лестерина.
Побочные эффекты
«Прорывные» маточные кровотечения и мажущие кровяни-
•
стые выделения.
Нередко после прекращения приема гестагенов диагности-
•
руют аменорею (отсутствие менструаций в течение 6 мес).
Иногда происходит спонтанное восстановление менстру-
ального цикла через 12 мес с полной нормализацией репро-
дуктивной функции.
Гестагены (высокие дозы мегестрола) могут нарушать то-
•
лерантность к глюкозе у женщин, уже имеющих нарушения
углеводного обмена и/или наследственную предрасполо-
женность к ним. Мини-пили не влияют на углеводный об-
мен.
Редко наблюдают галакторею
•
, кожную сыпь, депрессии.
Развитие депрессий связывают с изменением метаболизма
триптофана под влиянием гестагенов. В таких случаях по-
казан дополнительный прием витамина В
6
или переход на
препарат, содержащий другой гестагенный компонент.
Достаточно редко при использовании гестагенов возникают
•
тромбоэмболии и тромбозы (как правило, на фоне высоких
доз — обычно при лечении злокачественных опухолей).
При назначении высоких доз медроксипрогестерона ацета-
•
та возможно развитие симптомов гиперкортицизма (луноо-
бразное лицо, увеличение массы тела).
Использование имплантов левоноргестрела может привести
•
к возникновению головной боли (у 24% женщин), измене-
нию настроения и нервозности у 16%, увеличению яичников
и развитию кист (у 10%). Последняя нежелательная реак-