Файл: Dvoretskiy_L_IredVnutrennie_bolezni_Rukovodstvo_k_prakticheskim_zanyatiam_po_gospitalnoy_terapii.pdf

Скачать файл (4,37Мб)

Заказать решение

ВУЗ: Не указан

Категория: Не указан

Дисциплина: Не указана

Добавлен: 02.10.2020

Просмотров: 8319

Скачиваний: 213

ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.

1. ТЕМА ЗАНЯТИЯ: ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Побочные эффекты - неизбежное следствие медикаментозного лечения. Распознать их порой бывает
затруднительно - они могут «маскироваться» функциональными нарушениями и симптомами,
характерными для основного заболевания.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения различных заболеваний, нередко вызывают
тяжелые осложнения. Это может быть связано как с особенностями фармакологических свойств самого
лекарства, так и с ответной реакцией организма на введение химического соединения. В настоящее
время список лекарственных препаратов, способных вызвать у больных побочные эффекты, практически
совпадает с фармакопеей. Чем чаще встречаются побочные реакции на лечение определенными
фармакологическими препаратами, тем отчетливее видны причинно-следственные отношения между
ними.
Большинство побочных эффектов приходится на небольшое число широко используемых лекарственных
средств. До 90 % всех эффектов обусловлено применением аспирина* и других НПВС, дигоксина,
антикоагулянтов, диуретиков, кортикостероидов, антимикробных, противоопухолевых и
сахароснижающих препаратов (табл. 1-1).

Табл. 1-1.

Препараты, наиболее часто вызывающие побочные эффекты

Препараты

Частота побочных эффектов, %

Гипотензивные

13,1

Антипаркинсонические

13,0

Кортикостероиды

12,3

Психотропные

12,1

Сердечные гликозиды

11,5

Сахароснижающие

9,2

Диуретики

8,0

2. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ

Уметь диагностировать основные клинические формы побочных эффектов лекарственных средств,
проводить необходимые терапевтические и профилактические мероприятия на основе знания механизма
развития, клинических и лабораторных проявлений побочного действия различных лекарственных
препаратов.

3. ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

Понятия «побочные эффекты лекарственных препаратов», «лекарственная аллергия»,

«лекарственная токсидермия», определения.
2.

Механизмы развития побочных эффектов лекарственных средств.

Патогенетические механизмы лекарственной аллергии.

Клинические проявления лекарственной аллергии.

Виды лекарственной токсидермии, ее клинические проявления.

Принципы лечения и профилактики побочных эффектов.

4. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ИСХОДНОГО УРОВНЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

К проявлениям побочных эффектов лекарственных средств относят:

Крапивницу.

Б. Синдром Стивенса-Джонсона.
B.

Васкулит.

Г. Бронхоспазм.
Д. Все вышеперечисленное.
2.

Чаще всего побочные эффекты возникают при приеме:

НПВС.

Б. Антибиотиков.
B.

Антигистаминных препаратов. Г. Препаратов кальция.

Д. Кортикостероидов.
3.

Механизм развития побочных эффектов лекарственных средств связан с:

А. Аллергическими реакциями.
Б. Передозировкой препарата.
В. Кумуляцией лекарственного средства.
Г. Токсическим действием.
Д. Возможны все вышеперечисленные механизмы.
4.

Какие из нижеперечисленных препаратов могут вызывать лейкопению?

Ампициллин. Б. Метотрексат.

Преднизолон. Г. Дигоксин.

Д. Делагил*.
5.

Лечение побочного действия антибиотиков (кожная сыпь) включает:

Немедленную отмену лекарственного препарата. Б. Снижение дозы лекарственного препарата.

Продолжение лечения в сочетании с антигистаминными препаратами.

Г. Отмену лекарственного препарата, назначение антигистаминных препаратов.
Д. Все вышеперечисленное неверно.
6.

Выберите средства профилактики развития побочных эффектов лекарственных средств:

Соблюдение санитарно-эпидемиологического режима. Б. Вакцинопрофилактика.

Тщательный сбор анамнеза.

Г. Исключение приема алкоголя на период лечения. Д. Избегание полипрагмазии.
7.

Для лечения аллергических реакций на лекарственный препарат назначают:

Мочегонные препараты. Б. Кокортикостероиды.

Антигистаминные препараты. Г. Обезболивающие.

Д. β-адреноблокаторы.
8.

Наиболее частые побочные эффекты лечения β-лактамными антибиотиками:

Кожные высыпания. Б. Нефропатия.

Ототоксическое действие.

Г. Анафилактический шок. Д. Все вышеперечисленное. Вопросы 9-10:
A.

Первое и второе утверждения верны, логическая связь есть. Б. Первое и второе утверждения верны,

логической связи нет.
B.

Первое утверждение неверно, второе верно, логической связи

нет.
Г. Первое утверждение верно, второе неверно, логической связи
нет.
Д. Первое утверждение неверно, второе утверждение неверно, логической связи нет.
9.

Прием некоторых лекарственных препаратов всегда сопровождается развитием побочных эффектов,

потому что один из механизмов их развития - реакция гиперчувствительности замедленного типа.
10.

Антибиотики тетрациклинового ряда не назначают детям до 12 лет, потому что они накапливаются в

костной ткани.

5. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ

Определение.

Классификация.

Механизмы развития клинических проявлений.

Диагностика.

Принципы лечения и профилактики.

5.1.

Определение

Побочное действие лекарственных средств - понятие, объединяющее широкий круг нежелательных
(патологических) эффектов от применения лекарственных средств, зависящих или не зависящих от дозы.

5.2.

Классификация

Существует множество классификаций, которые основаны на механизмах возникновения, тяжести
течения и прогноза, а также частоты встречаемости в клинической практике.
Так как существует множество различных механизмов развития побочного действия лекарственных
препаратов, часть осложнений можно спрогнозировать. Было разработано большое количество
классификаций побочных эффектов по механизму их возникновения.
Наибольшее распространение получила классификация, предложенная Грэхам Смитом Д.Г. (Grahame
Smith D.G.) и К.К. Аронсоном (К.К.Агошоп), которая включает систему, предложенную М.Д. Роулинсом
(M.D. Rawlins) и Дж.У. Томсоном (J.W. Thomson) в 1997 г. (разделение всех типов неблагоприятных
побочных реакций на типы А и В). Более поздняя модификация Рене Дж. Роера (Rene J. Royer)
предусматривает разделение побочных реакций лекарственных средств на четыре типа: А, В, С, D.
К типу А, согласно представленному разделению, относят все дозозависимые реакции, связанные с
фармакодинамическими или фармакокинетическими характеристиками лекарственных средств
(цитотоксическое действие, нарушение обменных процессов у лиц с врожденной недостаточностью
ферментов).
Тип В включает дозонезависимые реакции - запуск патологических иммунных реакций.
К типу С относят эффекты, развивающиеся при длительном применении, такие как толерантность,
эффект отмены и развития зависимости.
Тип D представлен отсроченными реакциями: нарушениями репродуктивной функции, тератогенными и
канцерогенными эффектами.
75 % всех побочных эффектов представлены реакциями типа А, более 20 % - лекарственными
осложнениями типа В, менее 5 % составляют осложнения типа СиD. И.Р. Эдвардс (I.R.Edwards) и Дж.К.

Аронсон (J.K. Aronson) разработали и предложили еще более полную классификацию побочных реакций,
получившую наибольшее признание в США. В соответствии с ней лекарственные осложнения разделяют
на 6 типов: дозозависимые, дозонезависимые, зависимые от используемой дозы лекарственного
средства и длительности терапии, отсроченные, связанные с отменой терапии, а также
неэффективностью лекарственной терапии.
Позднее ВОЗ была предложена классификация механизмов развития побочных эффектов,
разработанная специально для работы системы спонтанных сообщений. Она предусматривала
разделение всех лекарственных осложнений на три типа: тип А - дозозависимые лекарственные
осложнения, тип В - дозонезависимые побочные реакции, тип С - увеличение ожидаемой частоты
развития побочной реакции. Эта классификация была рекомендована к использованию Федеральными
центрами различных стран для анализа спонтанных
сообщений, однако с оговоркой, что ее использование является рациональным лишь при высокой
ежегодной интенсивности спонтанных сообщений.
На сегодняшний день основная классификация побочных реакций по механизму развития, применяемая
большинством специалистов во всем мире, предполагает разделение всех лекарственных осложнений
на четыре группы - А, B, С и D.

5.3. Дозозависимые реакции на прием лекарственного препарата

В большинстве случаев развитие побочных эффектов лекарственных препаратов можно предупредить.
Недавние исследования показали, что главная причина возникновения побочных эффектов -
неосведомленность о них как врачей, так и больных. Ниже приведены некоторые факторы, изменяющие
действие лекарственных средств. Учет этих факторов часто позволяет предупредить развитие побочных
эффектов.
•  Частая причина возникновения побочных эффектов - высокая концентрация вещества в области
специфичных рецепторов, что бывает обусловлено фармакокинетическими особенностями (снижение
объема распределения, скорости метаболизма и экскреции).
•  Усиленная реакция на препарат в данной концентрации часто бывает обусловлена изменением
зависимости «доза-эффект» изза повышения чувствительности рецепторов. Пример: усиление эффекта
варфарина (при нормальной или сниженной сывороточной концентрации) у пожилых.
•  Вероятность появления побочных реакций также зависит от формы кривой «доза-эффект» (рис. 1-1).
Чем круче поднимается кривая, тем уже терапевтический диапазон и тем выше риск токсического
действия - небольшое повышение дозы приводит к существенному усилению эффекта.
•  Одновременное введение нескольких веществ может приводить к лекарственным взаимодействиям как
на фармакокинетическом, так и на фармакодинамическом уровнях. В первом случае возможны
изменения биодоступности, связывания с белками, скорости метаболизма или экскреции.
Фармакодинамические взаимодействия могут быть обусловлены конкуренцией за рецепторы,
антагонистическим или синергическим действием и т.п.

Рис. 1-1.

Зависимость

выраженности терапевтических и побочных эффектов препарата от его сывороточной концентрации.
Терапевтический диапазон соответствует тем концентрациям, которые оказывают терапевтический
эффект у большинства больных с минимальной частотой развития побочных эффектов.

Цитотоксическое действие.

В настоящее время известно, что многие «идиосинкразические» реакции

обусловлены необратимым связыванием лекарственного вещества или его метаболитов ковалентными
связями с макромолекулами. Некоторые канцерогены (например, алкилирующие вещества)
непосредственно связываются с ДНК. Высокой способностью к образованию ковалентных связей
обладают многие метаболиты. Связывание активных метаболитов с макромолекулами приводит к
повреждению клеток. Поскольку такие метаболиты весьма реакционноспособны, связывание обычно
происходит вблизи места их образования (чаще всего в печени). Пример побочных реакций такого типа:
гепатотоксическое действие изониазида. Некроз печени, возникающий при передозировке парацетомола,
также обус-
ловлен образованием активных метаболитов. В норме они обезвреживаются путем соединения в печени
с глутатионом. Когда же запас глутатиона исчерпывается, токсические метаболиты парацетомола
начинают соединяться с белками гепатоцитов, вызывая повреждение последних. Некроз печени в таких
случаях можно предупредить или хотя бы уменьшить введением веществ, снижающих связывание
токсических метаболитов с белками гепатоцитов (например, ацетилцистеина).

5.4. Дозонезависимые побочные эффекты

Лекарственные средства часто вызывают формирование патологического иммунного ответа. Тем не
менее лекарственная аллергия возникает далеко не у всех. Например, у большинства больных,
проходящих лечение пенициллинами, лекарственной аллергии не наблюдают, хотя антитела к
пенициллинам у них обнаруживаются. На возникновение лекарственной аллергии влияет множество
факторов, включая химическую структуру лекарственного средства и особенности организма.
Чем крупнее и сложнее молекула препарата, тем выше его иммуногенность. Препараты с большой
молекулярной массой (в частности, белки) - сильные антигены. К счастью, молекулярная масса
большинства препаратов не превышает 1000, и сами по себе они не иммуногены. Однако некоторые из
них вызывают иммунный ответ, поскольку являются гаптенами. Гаптены приобретают иммуногенность,
образуя прочные, обычно ковалентные, связи с белками организма. Во многих случаях аллергические
реакции возникают не на сам препарат, а на продукты метаболизма или на примеси. Характер иммунного
ответа зависит от пути введения лекарственного средства. Так, нанесение антигенов на кожу обычно
приводит к реакциям гиперчувствительности замедленного типа, а введение их внутрь или
интраназально сопровождается продукцией секреторных иммуноглобулинов (IgA и IgE) и изредка -
продукцией IgM. Реакции гиперчувствительности немедленного типа и анафилактический шок чаще
возникают при внутривенном введении лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа.

При реакциях гиперчувствительности

немедленного типа обычно поражаются ЖКТ, дыхательная и сердечно-сосудистая системы. Они
обусловлены высвобождением гистамина, аденозина, лейкотриенов, простагландинов, фактора
активации тромбоцитов, ферментов и гликопроте-
идов из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов. Выброс всех этих биологически активных
веществ происходит в результате перекрестного связывания комплекса, состоящего из препарата и
белка-носителя, с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Клиническая
картина обусловлена действием биологически активных веществ на органы-мишени - кожу, ЖКТ,
дыхательную и сердечно-сосудистую системы. Также она зависит от пути введения препарата (симптомы
со стороны ЖКТ обычно наблюдаются при приеме внутрь, со стороны сердечно-сосудистой системы -
при внутривенном введении).

Реакция гиперчувствительности замедленного типа.

Некоторые лекарственные препараты вызывают

реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Средства для местного применения могут
реагировать с сульфгидрильными группами или аминогруппами белков кожи и с сенсибилизированными
лимфоцитами. Это приводит к характерной для контактного дерматита сыпи. Взаимодействие
лекарственных веществ с компонентами плазмы и сенсибилизированными лимфоцитами вызывает
другие виды сыпи. Роль сенсибилизированных лекарственными средствами лимфоцитов в
аутоиммунном повреждении внутренних органов не установлена.

Иммунокомплексные аллергические реакции.

Сывороточная болезнь обусловлена отложением

иммунных комплексов в стенках сосудов и проявляется лихорадкой, артритом, нефритом, нейропатиями,
отеками, сыпью в виде волдырей или папул, зудом. Она развивается только тогда, когда антиген
находится в крови довольно долго (через 6 сут или более после начала лечения): должны успеть
выработаться антитела, с которыми он будет образовывать иммунные комплексы. В формировании
иммунных комплексов в основном принимают участие IgM и IgG. Сывороточная болезнь была впервые
описана при введении больным чужеродной сыворотки. В настоящее время ее чаще вызывают
пенициллины, препараты, содержащие сульфонамидную группу, антитиреоидные средства,
рентгеноконтрастные вещества, фенитоин, аминосалициловая кислота, стрептомицин, гепарин.
Стимуляция образования антител под действием лекарственных средств может приводить к
повреждению клеток несколькими путями.

Во-первых,

антитела могут соединяться с лекарственным

веществом, когда оно ковалентно связано с клеткой. Таков, например, механизм вызываемой
пенициллинами гемолитической анемии.

Вовторых,

комплекс антитела - лекарственное средство,

адсорбирован-

Таблица 1-2.

Побочные эффекты лекарственных средств

Системные
побочные
эффекты

Волчаночный синдром

Барбитураты, гидралазин, изониазид, метилдопа, хинидин,
цефалоспорины

Анафилактические и
анафилактоидные
реакции

Декстраны, ИАПФ, инсулин, лидокаин, иммуноглобулин для
внутривенного введения, пенициллины, рентгенконтрастные
вещества, стрептомицин, цефалоспорины

Лихорадка

Аминосалициловая кислота, амфоторецин В,
карбенициллин, иммуноглобулин для внутривенного
введения, пенициллины, стрептокиназа, Hj-блокаторы

Васкулит

Аллопуринол, пенициллины, сульфаниламиды, тиазидные
диуретики

Сывороточная болезнь

Аспирин*, β-лактамные антибиотики, стрептокиназа,
стрептомицин

Отек Квинке

ИАПФ, пенициллины

Злокачественная
гипертермия и
злокачественный
нейролептический
синдром

Миорелаксанты, нейролептики

Метаболические
нарушения

Гипокалиемия

Адреностимуляторы и симпатомиметики, амфотерицин В,
гентамицин, кортикостероиды, диуретики, инсулин,
минералокортикоиды, препараты витамина В

просроченные тетрациклины, слабительные, теофиллин

Матаболический ацидоз Метформин, салицилаты, спиронолактон, фенформин®
Гипербилирубинемия

Новобиоцин®, рифампицин

Продолжение таблицы 1-2

Гиперкалиемия

Амилорид®, гепарин, ИАПФ, препараты лития, НПВС,
сердечные гликозиды, спиронолактон, триамтерен,
циклоспорин, цитостатики

Гипогликемия

Инсулин, пероральные сахароснижающие препараты,
хинин

Гипонатриемия

Винкристин, диуретики, карбамазепин, нейролептики,
иммуноглобулин для внутривенного введения,
хлорпропамид, циклофосфамид, маннитол

Гипергликемия

Аспарагиназа, кортикостероиды, никотиновая кислота,
пероральные контрацептивы, соматропин, тиазидные
диуретики, фенитоин, фуросемид, хлорталидон®,
этакриновая кислота

Гиперурикемия

Аспирин*, пиразинамид, тиазидные диуретики,
фуросемид, хлорталидон®, циклоспорин, цитостатики,
этакриновая кислота

Гиперкальциемия

Антацидные средства, кальцитонин, препараты витамина
D, тиазидные диуретики

Обострение порфирии

Барбитураты, гризеофульвин, пероральные
контрацептивы, рифампицин, фенитоин, хлорпропамид,
эстрогены

Поражение
кожи

Полиморфная
экссудативная эритема
(включая синдром
Стивена-Джонсона),
синдром Лайелла

Аллопуринол, барбитураты, вальпроевая кислота,
имидазолы, препараты йода, карбомазепин, кодеин,
налидиксовая кислота, пенициллины, салицилаты,
сульфаниламиды, тетрациклины, тиазидные диуретики,
фенитоин, хлорпропамид, цефалоспорины

Продолжение таблицы 1-2

Эритродермия

Барбитураты, пенициллины, препараты золота,
сульфаниламиды, фенитоин, хинидин