Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

дозировкой при шизофрении является 300 мг/сутки. Терапевтические дозы варьируются от 300 до 600
мг. Кветиапин обладает благоприятным спектром  побочных явлений, особенно в отношении ЭПС (не
отличается  от  плацебо  во  всем  диапазоне  доз). Начальная  седация  является  основной  причиной  того,
что терапия начинается с низких доз с последующим повышением. Могут развиваться увеличение веса
и  ортостатическая  гипотензия, а  также  такие  побочные  эффекты, как  бессонница, головная  боль  и
сухость во рту. Кветиапин не вызывает повышения уровня пролактина. Вследствие короткого периода
полураспада кветиапин рекомендуется принимать 2 или 3 раза в сутки. Например, лечение начинается с
дозы 25 мг  утром  и  на  ночь, а  затем  доза  увеличивается  по  мере  исчезновения  седации. На  практике
более  высокие  дозы, как  правило, принимаются  на  ночь. Увеличение  веса  не  представляет  собой
большой проблемы. В токсикологических исследованиях на собаках обнаружено появление катаракты,
но  значение  данного  наблюдения  для  применения  кветиапина  у  людей  неясно. Хотя  в  США  в
инструкции  по  применению  препарата  рекомендуется  проводить  исходное  и  последующие
обследования с помощью щелевой лампы, данных о связи кветиапина с развитием катаракты у людей
не существует.

Зипразидон

Зипразидон (Зелдокс) является 3-бензисотиазолил-пиперазиновым  производным  с  высоким

аффинитетом в отношении 5-HT

2А

 и умеренным — в отношении D

2

-рецепторов. Кроме того, препарат

блокирует 5-HT

1D

, 5-HT

2C

, 5-HT

1А

  и 5-HT

1С

-рецепторы. Подобно  другим  атипичным  антипсихотикам,

зипразидон  является  умеренным  блокатором α

1

-  и  Н

1

-гистаминовых  рецепторов. Регистрация  данного

препарата вначале была задержана FDA на основании данных относительно его способности вызывать
удлинение  интервала QT. [Хотя  в  последующем  эти  данные  не  подтвердились, в  некоторых  случаях
препарат способен вызывать небольшое или умеренное удлинение интервала QT на ЭКГ. Поэтому его
следует назначать с осторожностью пациентам с брадикардией и электролитным дисбалансом, а также
сочетать  с  препаратами, приводящими  к  удлинению  интервала QT. Если  интервал QT на  ЭКГ
превышает 500 мсек, применение  зипразидона  следует  отменить. —

Прим. ред.

] Хотя  ко  времени

написания  данной  работы  опыт  клинического  применения  зипразидона  был  невелик, имеющиеся
данные  клинических  исследований  указывают  на  то, что  зипразидон  является  эффективным
препаратом, не  превосходящим, однако, другие  атипичные  антипсихотики. Вследствие  того  что
зипразидон, по-видимому, редко вызывает увеличение веса и повышение уровня пролактина в плазме
крови, ожидается, что  он  окажется  полезным  дополнением  в  арсенале  антипсихотических  средств.
Наиболее  частым  побочным  эффектом  является  седация, однако  она  развивается  менее  чем  у 20%
пациентов. Известно, что зипразидон имеет короткий период полувыведения (4-5 часов) и что уровень
препарата  в  плазме  возрастает  при  его  приеме  с  пищей. Поэтому  препарат  целесообразно  назначать
дважды  в  день  во время приема  пищи. Хотя  точные  рекомендации по  дозировке  еще  не  разработаны,
эффективные дозы колеблются, по-видимому, в диапазоне от 40 до 80 мг. Действие более высоких доз
изучается. [В  настоящее  время  интервал  терапевтических  доз  составляет 80—160 мг/сут. Доза
распределяется на 2 приема в день. —

Прим. ред.

] ЭПС редко возникают при дозе 40 мг/сут, однако при

дозировке 80 мг/сут они отмечаются у 9% пациентов, а в 15% случаев отмечается акатизия. Ожидается
появление короткодействующих инъекционных форм зипразидона для ургентного применения.

Применение антипсихотических препаратов во время беременности и лактации

Антипсихотические препараты, как правило, способны проникать через гематоэнцефалический и

плацентарный барьеры и  попадать  в  плод и в амниотическую жидкость. Наиболее  тщательно изучено
применение  при  беременности  хлорпромазина, хотя  также  исследовалась  и  тератогенность  других
препаратов. Четких  признаков  тератогенности  выявлено  не  было. Однако, учитывая  относительный
недостаток данных, применения антипсихотических препаратов при беременности, особенно в первом
триместре, лучше  избегать. Тем  не  менее  существует  множество  ситуаций, при  которых  отсутствие
лечения матери создает больший риск для плода, чем любой из нейролептиков. В этом случае требуется
тщательная клиническая оценка состояния. В некоторых сообщениях и обзорах указывается на то, что
беременная женщина и плод хорошо переносили лечение традиционными нейролептиками, клозапином
и атипичными антипсихотиками.

Собрано  много  данных  о  проблемах, возникающих  при  назначении  нейролептиков  на  поздних

сроках беременности. Хлорпромазин увеличивает риск развития желтухи новорожденных. Кроме того,
существуют  сообщения  о  том, что  у  матерей, лечившихся  антипсихотическими  препаратами,
рождаются  дети  с  признаками  ЭПС. Период  полувыведения  антипсихотиков  у  плода  составляет  как
минимум 7-10 дней. Чтобы  избежать  появления  у  новорожденного  ЭПС, рекомендуется  отменить
нейролептики  у  матери  за 2 недели  до  предполагаемой  даты  родов. Если  отмена  препарата  несет
серьезный  риск  возобновления  психоза  у  матери, врачу  следует  более  тщательно  взвесить  все  за  и
против продолжения нейролептической терапии.

Антипсихотики выделяются с грудным молоком, хотя, вероятно, в очень низких дозах. Поэтому

младенец, находящийся  на  грудном  вскармливании, имеет  некоторый  риск  развития  ЭПС. Поскольку
влияние  антипсихотических  препаратов  на  развитие  ребенка  неизвестно, матери, нуждающиеся  в
антипсихотической терапии, должны тщательно рассмотреть альтернативу грудному вскармливанию.

Применение у пожилых

У  пожилых  пациентов  замедлен  печеночный  метаболизм  антипсихотических  препаратов

(фармакокинетические  эффекты), а  также  увеличена  чувствительность  рецепторов  мозга
(фармакодинамические  эффекты). Поэтому  необходимо  использовать  более  низкие  дозировки  и
выдерживать  более  длительный  период  перед  увеличением  дозы. При  применении  типичных
нейролептиков следует помнить о том, что высокопотентные препараты с меньшей вероятностью, чем
низкопотентные, вызывают  такие  антихолинергические  симптомы, как  запоры, задержка  мочи,
тахикардия, седация, спутанность сознания или ортостатическая гипотензия. К сожалению, при приеме
мощных  нейролептиков  у  пожилых  лиц  повышается  вероятность  развития  лекарственного
паркинсонизма, а  также  увеличивается  риск  развития  поздней  дискинезии. Клозапин  у  пожилых
пациентов чаще вызывает развитие агранулоцитоза. В связи с этим необходимо назначать более низкие
дозы препаратов. У пожилых больных адекватными часто являются дозировки, эквивалентные 0,5-2 мг
галоперидола  в  сутки. Препаратами  первого  выбора  являются, конечно, атипичные  антипсихотики,
исключая  пациентов, длительно  получающих  терапию  типичными  нейролептиками (при  хорошей
переносимости), и  пациентов, попытка  лечения  которых  атипичными  антипсихотиками  оказалась
неудачной.

Побочные эффекты и токсичность

Неврологические побочные эффекты

Острая дистония

Клинические  проявления.

Острая  дистония  наиболее  часто  встречается  в  течение  первой

недели лечения типичными нейролептиками. Продолжающееся применение по неотложным показаниям
парентеральных форм мощных типичных нейролептиков диктует необходимость хорошо распознавать
и  лечить острую дистонию. Риск ее возникновения  выше у  больных моложе 40 лет, мужского пола, а
также у пациентов, получающих высокопотентные типичные нейролептики (галоперидол, флуфеназин).
У больных развивается острая  мышечная  ригидность и  спазмы, обычно в мышцах шеи, языка, лица и
спины. Иногда  пациент  отмечает  подострое (в  течение 4-6 часов) появление «утолщения» языка  или
затруднения  при  глотании. Могут  также  наблюдаться  опистотонус  и  окулогирные  кризы. Острая
дистония  создает  выраженный  дискомфорт  и  пугает  пациентов. Иногда  развиваются  тяжелые
осложнения: мышечные спазмы бывают настолько выраженными, что могут вызывать вывихи суставов.
Наиболее  опасным  осложнением  является  дистония  мышц  гортани, которая  может  создавать
препятствия току воздуха.

Лечение.

Быстрое облегчение обычно приносят антихолинергические препараты (см. табл. 2.6),

такие  как  бензтропин [Бензтропин  в  России  не  зарегистрирован  и  может  быть  заменен
тригексифенидилом (циклодол) или бипериденом (акинетон). При острых дистониях (экситомоторном
кризе) особенно эффективно парентеральное введение акинетона. —

Прим. ред.

] (2 мг в/м или в/в) или

дифенилгидрамин (димедрол) (50 мг  в/м  или  в/в). Бензтропин  может  быть  более  предпочтителен
вследствие того, что у него отсутствуют антигистаминовые эффекты. Если в течение 20 минут эффекта

не  отмечается, показана  повторная  инъекция. Если  дистония  не  купируется  после  двух  инъекций,
можно попытаться применить бензодиазепин (например, лоразепам в  дозе 1 мг  в/м или в/в). В случае
дистонии  гортани  с  затруднением  дыхания  повторные  дозировки  следует  проводить  с  укороченными
интервалами  до  купирования  дистонии. Пациент  должен  получить 4 мг  бензтропина  внутривенно  в
течение 10 минут, а затем, при необходимости, 1-2 мг лоразепама внутривенно медленно.

При  рецидиве  дистонии  на  фоне  продолжающейся  антипсихотической  терапии  рекомендуется

вводить  фиксированную  дозу  антихолинергического  препарата (например, 2 мг  бензтропина 2 раза  в
сутки) в  течение 2 недель (табл. 2.6). Существуют  данные  о  том, что  профилактическое  применение
бензтропина  в  дозе 2 мг 2 раза  в  сутки, начатое  одновременно  с  антипсихотической  терапией,
значительно  снижает  риск  развития  дистонии. При  приеме  низкопотентных  препаратов  дистония
возникает существенно реже, чем при приеме высокопотентных.

Таблица 2.6. Наиболее часто используемые антипаркинсонические препараты

**

Препараты

Диапазон используемых дозировок

Антихолинергические препараты

Бензтропин (Когентин)*

1-2 мг 2 раза в сутки

Бипериден (Акинетон)

1-3 мг 2 раза в сутки

Тригексифенидил (Артан, Тремил,
Паркопан, Циклодол)

1-3 мг 3 раза в сутки

Антихолинергические антигистаминные

Дифенилгидрамин (Бенадрил,
Димедрол)

25 мг 2-4 раза в сутки, 50 мг 2 раза в сутки

Стимуляторы высвобождения дофамина

Амантадин (Симметрел)

100 мг 2-3 раза в сутки

* — Препарат в России не зарегистрирован. —

Прим. ред.

** — В  Европе  и  отечественной  психиатрии  распространен  также  термин  корректоры
нейролептической терапии. —

Прим. ред.

Паркинсонизм, вызванный применением антипсихотических препаратов

Клинические  проявления.

Симптоматика  лекарственного  паркинсонизма  включает  в  себя

брадикинезию, ригидность, симптом зубчатого колеса, тремор, маскообразное лицо, сгорбленную позу,
семенящую  походку  и  слюнотечение. Если  эти  симптомы  достигают  выраженной  степени, может
развиваться  акинезия, неотличимая  от  кататонии. Данный  синдром  появляется, как  правило, после
нескольких  недель  терапии  и  наиболее  часто  встречается  у  пожилых, а  также  у  пациентов,
принимающих высокопотентные нейролептики. Лекарственный паркинсонизм редко встречается в ходе
терапии  атипичными  антипсихотиками, за  исключением  рисперидона  в  дозах 8 мг  и  выше, и
практически не встречается при приеме клозапина, оланзапина и кветиапина.

Если лекарственный паркинсонизм развивается у больного в ремиссии, целесообразен перевод с

типичного  на  атипичный  антипсихотик. При  переводе  на  атипичный  антипсихотик  необходимо
убедиться  в  том, что, помимо  исчезновения  симптомов  паркинсонизма, новый  препарат  сопоставим  с
предыдущим по эффективности.

Лечение.

Если  доза  антипсихотического  препарата  не  менялась, то  следует  назначить

фиксированную дозировку корректора и уменьшить дозу нейролептика до минимально эффективной. У
пожилых  больных  должны  использоваться  более  низкие  дозы  антипаркинсонических  средств
(например,  1  мг  бензтропина  2  раза  в  сутки).  В  некоторых  случаях  может  помочь  переход  на
низкопотентные  нейролептики (особенно  тиоридазин), но  предпочтителен  перевод  пациента  на
атипичные  антипсихотики. Учитывая, что  длительное  использование  антихолинергических  средств
увеличивает риск поздней дискинезии, в ходе поддерживающей терапии следует периодически делать
попытки их отменить.

Акатизия

Клинические  проявления.

Акатизия  субъективно  переживается  как  интенсивное  неприятное

ощущение  неусидчивости, необходимости  двигаться, особенно  выраженное  в  нижних  конечностях.
Пациент  часто  выглядит  беспокойным, испытывая  симптомы  тревоги  или  возбуждения. Акатизию

следует  дифференцировать  с  тревогой, связанной  с  психотическим  расстройством. При  усилении
неусидчивости в течение  терапии типичными нейролептиками всегда следует  помнить о  возможности
развития  акатизии. Недавние  исследования  убеждают  в  том, что  акатизия  при  применении  типичных
нейролептиков  встречается  чаще, чем  это  считалось  ранее. Акатизия  представляет  собой  главную
причину  несоблюдения  больными  режима  лекарственной  терапии  и  отказа  от  терапии. Постоянный
дискомфорт может усиливать у пациента чувство безнадежности и является одной из причин появления
суицидальных мыслей. Как и паркинсонизм, акатизия маловероятна при приеме рисперидона в малых
дозах, редко встречается на  фоне терапии оланзапином и кветиапином и практически отсутствует при
приеме клозапина.

Лечение.

  Типичные  нейролептики  всегда  следует  назначать  в  минимально  эффективной  дозе.

Низкопотентные  типичные  нейролептики, особенно  тиоридазин, имеют  значительно  меньший  риск
развития  акатизии, чем  высокопотентные  препараты. Свою  эффективность  при  лечении  акатизии
доказали  многие  препараты, включая  β-адреноблокаторы (как  средство  первого  выбора),
антихолинергические  средства  и  бензодиазепины. Существуют  отдельные  сообщения  о  применении
клонидина при акатизии, но следует помнить, что клонидин вызывает артериальную гипотензию.

При лечении акатизии могут возникать различные ситуации, требующие дифференцированного

подхода. Мы рекомендуем следующее:

A. Если  больной  лечится  высокопотентным  типичным  нейролептиком  и  у  него  отсутствуют

другие ЭПС.

1. Препарат 1-го выбора: β-адреноблокатор, например пропранолол в дозе 10-30 мг 3 раза в сутки

(также можно использовать надолол) (см. главу 6).

2. Препарат 2-го выбора: антихолинергические средства, такие как бензтропин в дозе 2 мг 2 раза

в сутки.

3. Препарат 3-го  выбора: бензодиазепин, например  лоразепам  в  дозе 1 мг 3 раза  в  сутки  или

клоназепам в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки.

B. Если  больной  принимает  низкопотентные  типичные  нейролептики (например, тиоридазин)

или  антипсихотический  препарат  в  комбинации  с  трициклическим  антидепрессантом  и  у  него
отсутствуют другие ЭПС.

1. Препарат 1-го выбора: пропранолол — 10-30 мг 3 раза в сутки.
2.  Препарат  2-го  выбора:  лоразепам  —  1  мг  3  раза  в  сутки  или  клоназепам  —  0,5  мг  2  раза  в

сутки.

3. Препарат 3-го  выбора: бензтропин — 1 мг 2 раза  в  сутки (возможно  усиление

антихолинергической токсичности).

C. Если  у  больного, принимающего антипсихотические  средства, обнаруживаются  другие  ЭПС

(дистония или паркинсонизм).

1. Препарат 1-го выбора: бензтропин — 2 мг 2 раза в сутки.
2. Препарат 2-го  выбора: бензтропин  в  комбинации  с  пропранололом  в  дозе 10-30 мг 3 раза  в

сутки.

3. Препарат 3-го выбора: бензтропин с лоразепамом в дозе 1 мг 3 раза в сутки или клоназепамом

в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки.

D. Если у больного присутствуют другие ЭПС; при этом акатизия не реагирует на монотерапию

антихолинергическими средствами.

1. Препараты 1-го выбора: бензтропин — 2 мг 2 раза в сутки с пропранололом — 10-30 мг 3 раза

в сутки.

2. Препараты 2-го выбора: бензтропин — 2 мг 2 раза в сутки с лоразепамом — 1 мг 3 раза в сутки

или клоназепамом — 0,5 мг 2 раза в сутки.

E. Если  у  больного  присутствуют  ЭПС  или  акатизия, врач  должен  рассмотреть  возможность

перевода  пациента  на  атипичный  антипсихотик, учитывая, что  новый  препарат  не  всегда оказывается
столь же эффективным, как предшествующий.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Клинические  проявления.

ЗНС  представляет  собой  крайне  тяжелую  идиосинкразическую

реакцию  на  прием  нейролептических  препаратов. Основные  симптомы  ЗНС  включают: ригидность,
лихорадку, вегетативные  нарушения  и  делириозные  проявления. Симптоматика  развивается, как
правило, в  течение  нескольких  часов  или  дней, причем  появление  ригидности  обычно  предшествует

подъему  температуры  и  вегетативным  нарушениям. Температура  тела  может  подниматься  до 41 ˚C и
выше. Типична  разлитая  мышечная  скованность  по  типу «свинцовой  трубы», которая  в  некоторых
случаях  вызывает  мионекроз. Развитие  дегидратации, приводящей  к  миоглобинурии, может  вызвать
почечную  недостаточность. Вегетативные  нарушения  включают  нестабильность  артериального
давления (часто  как  гипер-, так  и  гипотензию), тахикардию, диарею  и  бледность  кожи  и  слизистых.
Могут  отмечаться  нарушения  сердечного  ритма. Помимо  ригидности, мышечные  расстройства
проявляются  в  виде  акинезии, тремора (выраженность  которого может  колебаться) и  непроизвольных
телодвижений. Как правило, у пациентов отмечается спутанность сознания и мутизм. Психомоторные
нарушения  наблюдаются  в  диапазоне  от  ажитации  до  ступора. Могут  развиваться  также  судорожные
припадки и кома.

Злокачественный  нейролептический  синдром — это  клинический  диагноз  с  относительно

широким  диапазоном  степеней  тяжести. Вследствие  того  что  критерии  тяжести  неясны, сложно
установить  степень  поражения, особенно  в  легких  случаях. Хотя  не  существует  специфических
лабораторных  маркеров, обычно  повышен  уровень  креатинфосфокиназы (КФК). Также  отмечается
нарушение 

функциональных 

печеночных 

проб, включая 

повышение 

трансаминаз 

и

лактатдегидрогеназы. Может наблюдаться лейкоцитоз.

Факторы риска развития ЗНС включают в себя дегидратацию, недостаточное питание, внешнее

тепловое воздействие, и, возможно, интеркуррентные соматические заболевания. ЗНС могут вызывать
все  типичные  нейролептики, но  большие  дозы  высокопотентных  нейролептиков  увеличивают  риск.
Хотя  ЗНС  крайне  редко  развивается  на  фоне  приема  атипичных  антипсихотиков, описан  ряд  случаев
развития  синдрома  при  приеме  рисперидона, что, вероятно, отражает  сильное  дофамин-блокирующее
действие препарата и использование чрезмерных дозировок.

При  терапии  тяжелых  психозов  часто  возникает  вопрос: «Может  ли  пациент  после

перенесенного  ЗНС  снова  получать  типичные  нейролептики?». Не  у  всех  больных, перенесших  ЗНС,
синдром  развивается  повторно, даже  при  использовании  препарата, его  вызвавшего. Тем  не  менее
накапливающиеся в литературе данные указывают на то, что рецидив развивается у значительной части
пациентов, однажды  перенесших  ЗНС. Учитывая  тяжелое  течение  и  возможность  летального  исхода,
целесообразно  воздерживаться  от  назначения  типичных  нейролептиков  пациентам, перенесшим  ЗНС,
если  только  не  имеется  абсолютных  показаний  для  продолжения  такого  лечения  и  не  существует
альтернативы. Мы  считаем, что  всем  пациентам  с  высоким  риском  развития  рецидива  ЗНС  следует
назначать  атипичные  антипсихотики. Если  по  каким-то  причинам  это  невозможно, то  в  качестве
альтернативы  можно  использовать  минимальные  дозы  низкопотентных  препаратов, таких  как
тиоридазин. В идеале  не  следует  возобновлять  антипсихотическую терапию  в  течение  как  минимум 4
недель после  полного  исчезновения  симптомов  ЗНС. Следует  подробно обсудить все  преимущества и
недостатки подобного решения с пациентом и его родственниками.

Лечение.

Необходим тщательный  уход за больным, включающий поддержание водно-солевого

баланса, применение охлаждающих обертываний при высокой температуре, переворачивание пациента
для  профилактики  пролежней, контроль  сердечной  деятельности, а также контроль выделения мочи  и
почечной функции. При развитии почечной недостаточности необходим гемодиализ. Однако не следует
ожидать, что гемодиализ поможет вывести из организма нейролептики, так как они прочно связываются
с  белками  плазмы  и  периферическими  тканями. Дантролен, миорелаксант  прямого  действия, может
быстро  уменьшить  мышечную  ригидность, вторичную  гипертермию  и  тахикардию. Дозировки
дантролена  четко  не  установлены,  но  рекомендуемые  дозы обычно  колеблются  в  диапазоне  от  0,8  до
10,0 мг/кг  в  сутки. В  целом  эффективными  представляются  дозы 1-3 мг/кг  в  сутки  перорально  или
внутривенно,  разделенные  на  4  приема.  Дозировки  свыше  10  мг/кг  в  сутки  обладают
гепатотоксичностью. Считается, что  агонист  дофамина  бромокриптин  также  способен  уменьшать
некоторые  симптомы  ЗНС  за  счет  центрального  действия. Существуют  противоречивые  мнения  по
вопросу  о  том, способен  ли  бромокриптин  ускорять  выздоровление. Эффект  препарата  развивается
обычно через несколько дней терапии. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с пероральной
дозы 2,5 мг 3 раза в сутки, а затем по мере переносимости дозировку увеличивают до 5-10 мг 3 раза в
сутки перорально. Дантролен и бромокриптин можно назначать вместе. Длительность терапии каждым
из  этих  препаратов  четко  не  установлена, но  целесообразно  продолжать  терапию  в  течение  недели
после  исчезновения  симптомов  ЗНС. В  случаях  тотальной  ригидности  мышц  с  угрожающей  жизни
гипертермией спасти пациента могут наркоз и общая миорелаксация.

Поздняя дискинезия